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商品名稱:安明松纈沙坦氫氯噻嗪分散片

批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字02209H026

功能主治:?用于治療單一藥物不能充分控制血壓的輕度~中度原發(fā)性高血壓。本品不適合高血壓的初始治療。

用法用量:?本品每片含有纈沙坦80mg和氫氯噻嗪12.5mg。當(dāng)用纈沙坦單一治療不能滿意控制血壓時，用氫氯噻嗪25mg每日一次不能滿意控制血壓或發(fā)生低血鉀時，可改用本品（含纈沙坦80mg/氫氯噻嗪12.5mg）每次一片，每日一次，在服藥2-4周內(nèi)可達到最大的抗高血壓療效。對于輕至中度的腎功能衰竭患者（肌酐清除率≥30ml/min）或輕至中度肝功能衰竭（非膽管性無膽汁淤積）的患者，不需要調(diào)整劑量。

通用名稱：
纈沙坦氫氯噻嗪分散片

功能主治：
??用于治療單一藥物不能充分控制血壓的輕度~中度原發(fā)性高血壓。本品不適合高血壓的初始治療。

用法用量：
?本品每片含有纈沙坦80mg和氫氯噻嗪12.5mg。當(dāng)用纈沙坦單一治療不能滿意控制血壓時，用氫氯噻嗪25mg每日一次不能滿意控制血壓或發(fā)生低血鉀時，可改用本品（含纈沙坦80mg/氫氯噻嗪12.5mg）每次一片，每日一次，在服藥2-4周內(nèi)可達到最大的抗高血壓療效。
對于輕至中度的腎功能衰竭患者（肌酐清除率≥30ml/min）或輕至中度肝功能衰竭（非膽管性無膽汁淤積）的患者，不需要調(diào)整劑量。

劑型：
片劑

不良反應(yīng)：
已在超過4300名的患者中評估了本品的安全性。所出現(xiàn)的不良反應(yīng)通常都為輕度和一過性。
3項對照試驗中總共包括了7616名患者，這些試驗中所出現(xiàn)的不良事件列于下表。在這7616名患者中，有4372名接受了纈沙坦和氫氯噻嗪的聯(lián)合治療。本品不良反應(yīng)的總體發(fā)生率與安慰劑相似。本品治療組中，所有發(fā)生率為≥1%的不良事件見下表，不論是否與試驗藥物有關(guān)。
表1

*包括纈沙坦80、160、320與氫氯噻嗪12.5mg、25mg的所有聯(lián)合用藥。
*鼻咽炎包括咽炎和鼻炎
其他發(fā)生率低于1%的不良事件包括：腹痛、上腹痛、焦慮、關(guān)節(jié)炎、虛弱、支氣管炎、急性支氣管炎、胸痛、體位性頭暈、消化不良、呼吸困難、口干、勃起障礙、胃腸炎、多汗、感覺減退、低血鉀、低血壓、流感、失眠、肌肉痙攣、肌肉緊張、惡心、鼻充血、頸痛、水腫、外周水腫、中耳炎、四肢痛、心悸、感覺異常、咽痛、尿頻、發(fā)熱、皮疹、鼻竇充血、竇炎、嗜睡、扭傷和拉傷、心動過速、耳鳴、尿路感染、眩暈、病毒感染、視力模糊、視覺異常。目前尚不知道這些不良事件是否與治療相關(guān)。
上市后資料表明，非常罕見有下列情況出現(xiàn)：血管性水腫、皮疹、瘙癢和其他包括血清病和血管炎在內(nèi)的超敏性/過敏性反應(yīng)。非常罕見有腎功能受損和肌痛的報道。已有數(shù)例氫氯噻嗪誘導(dǎo)的伴有肺泡膜內(nèi)粒細胞浸潤和lgG沉積的肺水腫報道。非心源性肺水腫可能是機體對氫氯噻嗪產(chǎn)生的免疫介導(dǎo)性罕見特應(yīng)性反應(yīng)。
實驗室結(jié)果
在接受本品治療的患者中，有3.7%的病人觀察到了血清鉀降低超過20%，與之相比，接受安慰劑的患者中為3.1%（見【注意事項】）。
在對照臨床試驗中，接受本品的患者出現(xiàn)肌酐和尿素氮（BUN）升高的患者分別占1.9%和14.7%，接受安慰劑的對照組分別為0.4%和6.3%。
接受本品治療的患者中，有0.1%出現(xiàn)中性粒細胞減少癥，而接受安慰劑的患者為0.4%。
纈沙坦
在纈沙坦單用的臨床試驗報告中，發(fā)生率低于1%的不良事件（不論是否與藥物有關(guān)）為性欲降低、急性腎衰、肝功能值偶然上升。
氫氯噻嗪
氫氯噻嗪已廣泛使用多年，且用量通常大于本品中所含的劑量。單用噻嗪類利尿劑（包括氫氯噻嗪在內(nèi)）治療的患者中，所報告的不良反應(yīng)如下：
電解質(zhì)和代謝紊亂
（見【注意事項】）
其他
常見
風(fēng)疹和其他形式皮疹、食欲下降、輕度惡心和嘔吐、體位性低血壓（這些反應(yīng)可由酒精、麻醉劑和鎮(zhèn)痛藥加重）及勃超障礙。
罕見
光敏反應(yīng)、腹部不適、便秘、腹瀉、肝內(nèi)膽汁淤積、黃疸、心律失常、頭痛、頭暈或輕度頭痛、睡眠欠佳、抑郁、感覺異常、視力欠佳和有時伴有紫癜的血小板減少。
非常罕見
壞死性血管炎和中毒性表皮壞死溶解、皮膚型紅斑狼瘡樣反應(yīng)、皮膚型紅斑狼瘡復(fù)發(fā)、胰腺炎、白細胞減少、粒細胞缺乏、骨髓抑制、溶血性貧血、超敏反應(yīng)、包括肺炎和肺水腫在內(nèi)的呼吸性窘迫。

禁忌：
?對纈沙坦、氫氯噻嗪、其他磺胺類藥物或本品中任一成份過敏。
妊娠（見妊娠和哺乳）
嚴(yán)重的肝功能受損，膽汁性肝硬化或膽汁郁積。
嚴(yán)重的腎臟衰竭（肌酐清除率＜30ml/min）或無尿。
難治性低鉀血癥，低鈉血癥或高鈣血癥和癥狀性高尿酸血癥。

注意事項：
?血清電解質(zhì)變化
與保鉀利尿劑、補鉀制劑、含鉀的鹽替代物或其他可增加鉀水平（如肝素）的藥物合用需要小心。噻嗪類利尿劑治療有低鉀血癥的報道，因而應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測血鉀水平。
噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪與低鈉血癥和低氯性堿中毒有關(guān)。
噻嗪類藥物包括氫氯噻嗪可通過增加腎臟鎂的排泄而引起低鎂血癥。
鈉和/或血容量不足
極少數(shù)情況下，在嚴(yán)重缺鈉和/或血容量不足患者（如：大劑量應(yīng)用利尿劑），開始給予本品治療時可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。在開始應(yīng)用本品治療前，應(yīng)糾正低鈉和/或血容量不足。
如果發(fā)生低血壓，應(yīng)該讓患者仰臥，必要時可以給予生理鹽水。血壓穩(wěn)定后可以恢復(fù)治療。
腎動脈狹窄
在單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄或孤立腎狹窄的患者中，沒有使用本品的經(jīng)驗。
腎功能不全
對于肌酐清除率≥30ml/min的腎功能不全的患者不需要調(diào)整劑量。
肝功能不全
對于非膽汁郁積的輕度至中度肝功能不全的患者不需要調(diào)整劑量，但應(yīng)小心使用本品。肝臟疾病對氫氯噻嗪的藥代動力學(xué)影響并不顯著。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡
有報道噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪能引發(fā)或加重系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
其他代謝紊亂
噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪可影響葡萄糖耐量和增加血清膽固醇，甘油三酯和尿酸水平。
對駕駛和操縱機器能力的影響
與其他抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛和操縱機器時應(yīng)小心。
對運動員的影響
本品含氫氯噻嗪，噻嗪類利尿劑可影響興奮劑的代謝與排泄，因此有可能降低興奮劑尿檢的靈敏度，故運動員慎用。

成份：
?本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含纈沙坦80mg，氫氯噻嗪12.5mg。

性狀：
本品為白色或類白色片。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
?妊娠期
根據(jù)血管緊張素II受體拮抗劑的作用機理，不能排除其對胚胎的損害。在妊娠的第4-6月和第7-9月在宮中接觸血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（作用于腎素-血管緊張素醛固酮RRAS系統(tǒng)的藥物類別）可導(dǎo)致胎兒傷害和死亡。另外，回顧性數(shù)據(jù)顯示，最初的三個月使用ACE抑制劑的患者有出現(xiàn)潛在的出生缺陷的風(fēng)險。在宮內(nèi)接觸噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪，可引起胎兒或新生兒的血小板減少癥，并且可能發(fā)生在成人中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。有報道孕婦在誤服纈沙坦后出現(xiàn)自發(fā)流產(chǎn)、羊水過少、新生兒腎功能不全的情況，因此與其他直接作用于RAAS的藥物相似，本品不宜用于妊娠期/哺乳期（見【禁忌】）或計劃懷孕的患者。對有懷孕可能的婦女，醫(yī)生處方任何作用于RAAS的藥物時，應(yīng)當(dāng)告知其這類藥物在懷孕期間的潛在風(fēng)險。如果在用藥期間發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)盡快停藥。
哺乳期
尚不清楚纈沙坦是否經(jīng)人乳排泄，纈沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。氫氯噻嗪能通過胎盤屏障、分泌入乳汁。目前尚無對哺乳期女性的研究，因此本品不宜用于哺乳期。

兒童用藥：
?關(guān)于本品在兒童中治療應(yīng)用的研究資料尚不足。

老年用藥：
?與青年志愿者相比，一些老年人的纈沙坦?jié)舛壬栽龈撸�但無臨床意義。
有數(shù)據(jù)顯示，與年輕健康志愿者相比，老年人氫氯噻嗪系統(tǒng)清除率降低。

藥物相互作用：
?與其他抗高血壓藥物合用可以增加本品的抗高血壓療效。
與保鉀利尿劑、補鉀制劑或含鉀的鹽替代物、或其他可以改變血清鉀的藥物（如肝素）合用需要謹(jǐn)慎并監(jiān)測血鉀水平。
有報道，同時使用鋰、ACE抑制劑和/或噻嗪類利尿劑，可引起血清鋰濃度可逆性升高和鋰中毒。沒有同時應(yīng)用纈沙坦與鋰的經(jīng)驗。
因此，在聯(lián)合應(yīng)用鋰和本品的情況下，建議定期檢測血清鋰水平。
纈沙坦單獨與下列任何藥物之間沒有觀察到有臨床意義的相互作用，這些藥物包括：西咪替丁、華法令、呋塞米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列苯脲。
因為本品中含有噻嗪類利尿劑的成分，所以可能發(fā)生下列相互作用：
噻嗪類藥物包括氫氯噻嗪可以增強箭毒衍生物的作用。
與非甾體類抗炎藥物合用（如水楊酸衍生物、吲哚美辛）可能減弱本品中噻嗪類成分的利尿和抗高血壓的活性。如同時存在血容量不足則可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭。
與排鉀利尿劑（如呋塞米）、皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、兩性霉素B、甘珀酸、青霉素G或水楊酸衍生物同時服用可以加劇鉀的丟失。
噻嗪類導(dǎo)致的低鉀或低鎂可以增加服用洋地黃類藥物患者發(fā)生心律失常的危險。
調(diào)整胰島素或口服抗糖尿病藥物的劑量可能是必要的。
與噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪聯(lián)合使用可能增加對別嘌呤醇的超敏反應(yīng)發(fā)生率，可能增加金剛烷胺引發(fā)副作用的危險性，也可能增強二氮嗪升高血糖的作用，可能減少細胞毒藥物（如環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤）的腎臟排泄，因此增加它們的骨髓抑制作用。
當(dāng)同時給予抗膽堿能藥物（如阿托品，比哌立登）時，噻嗪類利尿劑的生物利用度可能增加，這可能是胃腸道運動減弱和胃排空速度減慢的結(jié)果。
有聯(lián)合使用氫氯噻嗪和甲基多巴引起溶血性貧血的個例報道。
消膽胺減少噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪的吸收。
聯(lián)合使用噻嗪類利尿劑包括氫氯噻嗪和維生素D或鈣鹽可能增強升高血鈣的效果。
聯(lián)合使用環(huán)孢素可能增加高尿酸血癥的危險性而引起痛風(fēng)的并發(fā)癥。

藥理作用：
?纈沙坦
血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）作用下形成血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的重要活性成分，與各種組織細胞膜上的特異受體結(jié)合發(fā)揮廣泛的生理作用，包括直接或間接參與血壓調(diào)節(jié)。血管緊張素Ⅱ是一種強的縮血管物質(zhì)，可發(fā)揮直接的升壓效應(yīng)，還可促進鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌。
纈沙坦是一種口服有活性的特異性的血管緊張素（Ang）Ⅱ受體拮抗劑，它選擇性的作用于AT1受體亞型，與AT1受體的親合力比與AT2受體的親合力強20000倍。纈沙坦阻斷了AT1受體的作用后，升高了的血管緊張素II可能會刺激未被阻斷的AT2受體。AT1受體亞型介導(dǎo)血管緊張素Ⅱ的生理反應(yīng)，AT2受體亞型是抗衡AT1受體作用的，纈沙坦對AT1受體沒有部分激動的活性。
纈沙坦不抑制ACE（又名激肽酶Ⅱ），此酶使血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ且降解緩激肽。纈沙坦對ACE沒有抑制作用，不引起緩激肽和P物質(zhì)的潴留，故不易引起咳嗽。比較纈沙坦與ACE抑制劑的臨床試驗證實，纈沙坦組干咳的發(fā)生率（2.6%）顯著低于ACE抑制劑組（7.9%）（P<0.05）。在一項對曾接受ACE抑制劑治療后發(fā)生干咳癥狀的患者進行的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，纈沙坦組、利尿劑組分別有19.5%、19.0%的患者出現(xiàn)咳嗽，但ACEI有68.5%患者出現(xiàn)咳嗽（P<0.05）。
纈沙坦對其他已知的在心血管調(diào)節(jié)中起重要作用的激素受體或離子通道無影響。
纈沙坦降低高血壓患者血壓的同時，不影響心率。
對大多數(shù)患者，單劑口服2小時內(nèi)產(chǎn)生降壓效果，4-6小時達作用高峰，降壓效果維持至服藥后24小時以上。在長期治療中，治療2-4周后達最大降壓療效，且在長期治療期間保持療效。與氫氯噻嗪聯(lián)合應(yīng)用顯著地增強纈沙坦的降壓作用。
氫氯噻嗪
噻嗪類利尿劑的主要作用部位是在遠曲小管近端。研究表明，在腎皮質(zhì)存在著高親和力的受體，其為噻嗪類利尿劑的主要結(jié)合部位和作用部位，抑制遠曲小管近端的氯化鈉轉(zhuǎn)運。噻嗪類的作用方式為抑制鈉和氯離子的共轉(zhuǎn)運，競爭氯離子作用部位能影響電解質(zhì)的重吸收，這將直接增加鈉和氯的排泄，并間接減少血漿容積，繼而增加血漿腎素活性，醛固酮分泌和鉀排泄，使血清鉀降低。
因為腎素-醛固酮系統(tǒng)是血管緊張素Ⅱ依賴性的，聯(lián)合使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可減少與噻嗪類相關(guān)的鉀丟失。
臨床前安全性資料
對數(shù)種動物的多項臨床前安全性研究發(fā)現(xiàn)，纈沙坦、氫氯噻嗪及纈沙坦：氫氯噻嗪均未表現(xiàn)出系統(tǒng)或靶器官毒性作用。高劑量纈沙坦：氫氯噻嗪（100：31.25至600：187.5mg/kg體重）可致大鼠紅細胞參數(shù)（紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積）下降及腎臟血液動力學(xué)改變（在最高劑量水平出現(xiàn)中至重度血漿尿素水平升高，血漿鉀、鎂濃度升高及輕度尿量增加，電解質(zhì)水平升高，輕微腎小管嗜堿粒細胞增多及入球小動脈厚）。在狨猴試驗（30：9.375至400：125mg/kg體重）中，該變化與大鼠試驗相似但程度有所加重，尤其是較高劑量水平對腎臟的影響更為顯著，這種變化可引發(fā)腎病，包括尿素和肌酐水平升高。
在這兩種動物的試驗中均觀察到腎小球球旁細胞肥大。這些變化是由纈沙坦：氫氯噻嗪的藥理學(xué)協(xié)同作用（其作用強度大約為單用纈沙坦的10倍）引起，而非疊加效應(yīng)，該協(xié)同作用致使降壓效應(yīng)延長，這在狨猴試驗中尤為突出。在人體研究中，治療劑量的纈沙坦：氫氯噻嗪與腎小球球旁細胞肥大似乎并無相關(guān)性。臨床前安全性研究的主要發(fā)現(xiàn)為兩種藥物的藥理學(xué)協(xié)同作用，但未發(fā)現(xiàn)兩種藥物相互作用的證據(jù)。在臨床實踐中，兩種藥物作用表現(xiàn)為疊加，而此種疊加作用在臨床前研究中未顯示有任何臨床意義。
由于無證據(jù)顯示纈沙坦和氫氯噻嗪之間具有任何相互作用，因此未對纈沙坦：氫氯噻嗪復(fù)方制劑進行致突變、誘裂性及致癌性的試驗。但是分別對纈沙坦和氫氯噻嗪進行的致突變、誘裂性致癌性的試驗均顯示陰性結(jié)果。

藥物過量：
?纈沙坦過量可能會導(dǎo)致顯著的低血壓，進而引起意識水平下降、循環(huán)衰竭和/或休克。如果是進食不久，將會引起嘔吐。另外，常規(guī)治療是靜脈輸注生理鹽水。
因為在血漿中具有強大的結(jié)合能力，纈沙坦不能通過血液透析方法來進行清除，但氫氯噻嗪可通過透析方法予以清除。

藥代動力學(xué)：
?纈沙坦
纈沙坦口服后吸收迅速，其吸收量差異很大，平均絕對生物利用度為23%。纈沙坦以多指數(shù)衰變動力學(xué)代謝（α相半衰期＜1小時，終末半衰期約為9小時）。
在研究的劑量范圍內(nèi)，藥代動力學(xué)曲線呈線性。重復(fù)給藥時，藥代動力學(xué)無改變，每天服用一次時，纈沙坦很少引起蓄積，在男性和女性中，血漿濃度相似。
絕大部分纈沙坦（94-97%）與血清蛋白結(jié)合（主要是白蛋白）。穩(wěn)態(tài)分布容積約為17升。與肝血流量（30升/小時）相比，血漿清除速度相對較慢（大約2升/小時）。纈沙坦主要以原型排泄，70%從糞便排出，30%從尿排出。
進餐時服用纈沙坦，使AUC減少48%。但無論是否與食物同服，8小時后的血藥濃度相似。AUC的減少對臨床療效無明顯的影響。
氫氯噻嗪
氫氯噻嗪口服后快速吸收，達峰時間（tmax）大約為2小時。氫氯噻嗪的分布和消除動力學(xué)是雙指數(shù)的，終末半衰期為6-15小時。
在治療劑量范圍內(nèi)，AUC與劑量成比例線性增加。重復(fù)給藥不改變氫氯噻嗪的動力學(xué)。每天一次給藥的蓄積非常小。
口服給藥后氫氯噻嗪的絕對生物利用度是60-80%。95%以上的吸收劑量以原型從尿液中排泄。約4%是水解產(chǎn)物2-氨基-4-氯-m-苯二磺胺。
有報道顯示，進餐可改變氫氯噻嗪的生物利用度，因改變幅度很小，沒有顯著臨床意義。
纈沙坦/氫氯噻嗪
與纈沙坦同服，可使氫氯噻嗪的生物利用度約降低30%；與氫氯噻嗪合用不會顯著影響纈沙坦的藥代動力學(xué)。相互作用對纈沙坦/氫氯噻嗪的聯(lián)合使用沒有影響，在對照臨床試驗中顯示，聯(lián)合使用纈沙坦/氫氯噻嗪有明確的抗高血壓作用，且比單獨使用其中任何一種藥物的作用更強。
特殊臨床情況下的藥代動力學(xué)
腎功能不全的病人
纈沙坦/氫氯噻嗪
在肌酐清除率為30-70毫升/分鐘的患者中，不需要調(diào)整本品的劑量。
纈沙坦
對于嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率小于30毫升/分鐘）及透析的患者沒有應(yīng)用本品的資料。纈沙坦與血漿蛋白高度結(jié)合，難以經(jīng)透析清除。
氫氯噻嗪的腎臟清除包括被動濾過和主動分泌入腎小管。因其清除幾乎全部通過腎臟進行，因此腎功能對其藥代動力學(xué)參數(shù)有很大影響（見【禁忌】）。對于腎功能不全的病人，氫氯噻嗪的平均血漿濃度和AUC增加。
肝功能不全的患者
在輕度（n=6）和中度（n=5）肝功能不全的患者中進行的藥代動力學(xué)研究顯示，纈沙坦的濃度大約是健康志愿者的兩倍。對于重度肝臟功能不全的患者沒有應(yīng)用纈沙坦的資料（見【禁忌】）。
肝臟疾病并不顯著改變氫氯噻嗪的藥代動力學(xué)，因而不需要考慮降低劑量。

貯藏：
遮光，密閉保存。

藥品有效期：
24個月。

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：
?國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH06402009

警告/警示語：
運動員慎用

說明書修訂日期：
2009-06-17