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商品名稱:深圳信立泰左乙拉西坦片

批準文號:國藥準字316H30124

功能主治:?用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。

用法用量:給藥途徑：口服。需以適量的水吞服，服用不受進食影響。成人（>18歲）和青少年（12~17歲）體重≥50kg：起始治療劑量為每次500mg，每日2次。根據(jù)臨床效果及耐受性，每日劑量可增加至每次1500mg，每日2次。劑量的變化應每2-4周增加或減少500mg/次，每日2次。老年人(≥65歲)：根據(jù)腎功能狀況，調(diào)整劑量（詳見下文有關腎功能受損病人描述）。4~11歲的兒童和青少年（12~17歲）體重≤50kg：起始治療劑量10mg/kg，每日2次。根據(jù)臨床效果及耐受性，劑量可以增加至30mg/kg，每日2次。劑量變化應以每2周增加或減少10mg/kg，每日2次。應盡量使用最低有效劑量。兒童和青少年體重≥50kg者，劑量和成人一致。青少年和兒童推薦劑量：起始劑量10mg/kg，每日2次，最大劑量30mg/kg，每日2次。*注：20kg以下的兒童,為精確調(diào)整劑量,起始治療應使用口服溶液。嬰兒和小于4歲的兒童患者：目前尚無相關的充足的資料。腎功能受損病人：根據(jù)腎功能狀況，按表中不同肌酐清除率（CLcr）ml/min（測出血清肌酐值按下述計算方法）調(diào)整日劑量。CLcr=【140－年齡（歲）】×體重（kg）（女性病人×0.85）72×血清肌酐值（mg/dl）腎功能受損病人的劑量：*注：服用第1天推薦負荷劑量為750mg；透析后，推薦給予250-500mg附加劑量。肝病患者：對于輕度和中度肝功能受損的病人，無需調(diào)整給藥劑量。嚴重肝損的病人，根據(jù)肌酐清除率可能低估腎功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于70ml/min，日劑量應減半。

通用名稱：
左乙拉西坦片

功能主治：
??用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。

用法用量：
給藥途徑：口服。需以適量的水吞服，服用不受進食影響。
成人（>18歲）和青少年（12~17歲）體重≥50kg：起始治療劑量為每次500mg，每日2次。根據(jù)臨床效果及耐受性，每日劑量可增加至每次1500mg，每日2次。劑量的變化應每2-4周增加或減少500mg/次，每日2次。
老年人(≥65歲)：根據(jù)腎功能狀況，調(diào)整劑量（詳見下文有關腎功能受損病人描述）。
4~11歲的兒童和青少年（12~17歲）體重≤50kg：起始治療劑量10mg/kg，每日2次。根據(jù)臨床效果及耐受性，劑量可以增加至30mg/kg，每日2次。劑量變化應以每2周增加或減少10mg/kg，每日2次。應盡量使用最低有效劑量。兒童和青少年體重≥50kg者，劑量和成人一致。
青少年和兒童推薦劑量：起始劑量10mg/kg，每日2次，最大劑量30mg/kg，每日2次。

*注：20kg以下的兒童,為精確調(diào)整劑量,起始治療應使用口服溶液。
嬰兒和小于4歲的兒童患者：目前尚無相關的充足的資料。
腎功能受損病人：根據(jù)腎功能狀況，按表中不同肌酐清除率（CLcr）ml/min（測出血清肌酐值按下述計算方法）調(diào)整日劑量。
CLcr=【140－年齡（歲）】×體重（kg）（女性病人×0.85）
72×血清肌酐值（mg/dl）
腎功能受損病人的劑量：

*注：服用第1天推薦負荷劑量為750mg；透析后，推薦給予250-500mg附加劑量。
肝病患者：對于輕度和中度肝功能受損的病人，無需調(diào)整給藥劑量。嚴重肝損的病人，根據(jù)肌酐清除率可能低估腎功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于70ml/min，日劑量應減半。

劑型：
片劑

不良反應：
成人臨床研究匯總的安全性數(shù)據(jù)表明，藥物組和安慰劑組不良反應的發(fā)生率相似，分別為46.4%和42.2%。其中，嚴重不良反應分別為2.4%和2.0%。最常見的不良反應有嗜睡，乏力和頭暈，常發(fā)生在治療的開始階段。隨時間的推移，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關的不良反應發(fā)生率和嚴重程度會隨之降低。左乙拉西坦不良反應沒有明顯的劑量相關性。
兒童臨床研究（4~16歲）表明藥物組和安慰劑組產(chǎn)生不良反應的發(fā)生率相似，分別為55.4%和40.2%，藥物組未發(fā)生嚴重不良反應（安慰劑組1.0%）。兒童最常見的不良反應有嗜睡、敵意、神經(jīng)質(zhì)、情緒不穩(wěn)、易激動、食欲減退、乏力和頭痛。除行為和精神方面不良反應發(fā)生率較成人高（兒童38.6%，成人18.6%）外，總的安全性和成人相仿。成人和兒童不良反應的風險是具有可比性的。
總結(jié)成人和兒童臨床研究結(jié)果和上市后經(jīng)驗，評估了每個系統(tǒng)的不良反應和發(fā)生頻率：很常見>10％；常見1-10％；少見0.1~1%；罕見：0.01~0.1%；非常罕見<0.01%，包括單獨的報告。上市后臨床應用的數(shù)據(jù)，尚不足以估計治療人群中不良反應的發(fā)生率。
-全身反應和給藥部位不適：很常見乏力。
-神經(jīng)系統(tǒng)不適：很常見嗜睡，常見健忘、共濟失調(diào)、驚厥、頭暈、頭痛、運動過度、震顫。
-精神心理變化：常見易激動、抑郁、情緒不穩(wěn)、敵意、失眠、神經(jīng)質(zhì)、人格改變、思維異常。上市后不良事件報道：行為異常、攻擊性、易怒、焦慮、錯亂、幻覺、易激動、精神異常、自殺、自殺性意念、自殺企圖。但還沒有足夠數(shù)據(jù)，用于估計對它們的發(fā)生率或建立因果關系。
-消化道不適：常見腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐。
-代謝和營養(yǎng)障礙：常見食欲減退。當病人同時服用托吡酯時，食欲減退的危險性增加。
-耳及迷路系統(tǒng)不適：常見眩暈。
-眼部不適：常見復視。
-傷害、中毒和后續(xù)的并發(fā)癥：常見意外傷害。
-感染和傳染：常見感染。
-呼吸系統(tǒng)不適：常見咳嗽增加。
-皮膚和皮下組織異常變化：常見皮疹。上市后不良事件報道-脫發(fā)，某些病例中停藥后自行恢復。
-血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)異常變化：上市不良事件報道：白細胞減少、嗜中性細胞減少、全血細胞減少、血小板減少，但還沒有足夠數(shù)據(jù)，用于估計它們發(fā)生率或建立因果關系。

禁忌：
?對左乙拉西坦過敏或者對吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分過敏的患者禁用。

注意事項：
?根據(jù)當前的臨床實踐，如需停止服用本品，建議逐漸停藥（例如：成人每隔2-4周，每次減少500mg，每日2次；兒童應每隔2周，每次減少10mg/kg，每日2次）。
臨床研究中報告有14%服用左乙拉西坦的成人及兒童患者癲癇發(fā)作頻率增加25%以上，但在服用安慰劑的成人及兒童患者中，也各有26%及21%患者癲癇發(fā)作頻率增加。
對于肝功能損害的病人，參照【用法用量】。對于嚴重肝功能損害的病人，應先行檢查腎功能，然后進行調(diào)整。
對駕駛和應用機器影響：目前沒有研究關于服藥后對機器駕馭能力和駕駛車輛能力的影響。
由于個體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，會產(chǎn)生嗜睡或者其他中樞神經(jīng)癥狀。因而，對于這些需要服用藥物的病人，不推薦操作需要技巧的機器，如駕駛汽車或者操縱機械。

成份：
?本品活性成份為左乙拉西坦,其化學名稱為（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺。

性狀：
本品為白色或類白色圓形薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。

孕婦及哺乳期婦女用藥：
?妊娠
目前沒有孕婦服用本品的資料，動物試驗證明該藥有一定的生殖毒性。對于人類潛在的危險目前尚不明確。如非必要，孕婦請勿應用左乙拉西坦。突然中斷抗癲癇治療，可能使病情惡化，對母親和胎兒同樣有害。
哺乳
動物試驗表明左乙拉西坦可以從乳汁中排出，所以，不建議病人在服藥同時哺乳。

兒童用藥：
?見【用法用量】項。

老年用藥：
?見【用法用量】項。

藥物相互作用：
?體外數(shù)據(jù)顯示：治療劑量范圍內(nèi)獲得的高于Cmax水平的濃度時左乙拉西坦及其主要代謝物，既不是人體肝臟細胞色素P450、環(huán)氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制劑，也不是它們具有高親合力的底物。因此，不易出現(xiàn)藥代動力學相互作用。另外，左乙拉西坦不影響丙戊酸的體外葡萄苷酶作用。左乙拉西坦血漿蛋白結(jié)合率低（<10%），不易產(chǎn)生因與其他藥物競爭蛋白結(jié)合位點所致臨床顯著性的相互作用。
左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（AEDs）間的藥物-藥物相互作用：
苯妥英+左乙拉西坦（每日3000mg）對難治性的癲癇病人，苯妥英藥代動力學特性不產(chǎn)生作用。苯妥英的應用也不影響本品的藥代動力學特性。
丙戊酸鈉+左乙拉西坦（1500mg，每日2次）不改變健康志愿者丙戊酸鈉藥代動力學特性。丙戊酸鈉500mg，每日2次，不改變左乙拉西坦吸收的速率或程度，或其血漿清除率，或尿液排泄。也不影響主要代謝物的暴露水平和排泄。
對安慰劑對照臨床研究獲得的左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸鈉）的血清濃度進行了評估，數(shù)據(jù)顯示左乙拉西坦不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度。這些常用的抗癲癇藥物也不影響本品藥代動力學特性。
兒童病人抗癲癇藥物的作用：同時服用酶誘導型抗癲癇藥，本品體內(nèi)表觀總清除率增加約22%。但無需進行劑量調(diào)整。左乙拉西坦不影響卡馬西平、丙戊酸鈉、托吡酯或拉莫三嗪的血漿藥物濃度。
其他藥物相互作用：
口服避孕藥+服用左乙拉西坦（500mg，每日2次）不影響含有0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔諾孕酮口服避孕藥的藥代動力學特性，或促黃體激素和黃體酮含量水平，表明本品不影響避孕藥功效。應用口服避孕藥并不影響本品的藥代學特性。
地高辛+服用左乙拉西坦（1000mg，每日2次）不影響每日劑量0.25mg地高辛的藥代動力學和藥效學（ECG）特性。應用地高辛并不影響本品的藥代學特性。
華法令+服用左乙拉西坦（1000mg，每日2次）不影響R和S型華法令的藥代動力學特性。凝血時間不受左乙拉西坦影響。應用華法令并不影響本品的藥代學特性。
丙磺舒（500mg，每日4次）為腎小管分泌阻滯劑，會抑制左乙拉西坦的主要代謝物的腎臟清除率，但不是左乙拉西坦藥代學特性（1000mg，每日2次），但這些代謝物的濃度很低。其他需經(jīng)腎小管分泌清除的藥物也會影響代謝物的腎臟清除。目前無左乙拉西坦合并丙磺舒用藥的研究，左乙拉西坦合并應用其他主動分泌藥物對藥效影響（例如非甾體抗炎藥、磺胺藥和甲氨蝶呤），尚不明確。

藥理作用：
?藥理作用
左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，其化學結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關性。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機制尚不清楚。在多種癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導的單純癲癇發(fā)作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護作用，這兩種化學致驚厥劑能模仿一些人伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的復雜部分性發(fā)作的特性。左乙拉西坦對復雜部分性發(fā)作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定類型癲癇的預測價值尚不明確。體外、體內(nèi)試驗顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對正常神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。
左乙拉西坦在濃度高至10uM時，對多種已知受體無親和力，如苯二氮類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點和第二信使系統(tǒng)。體外試驗顯示左乙拉西坦對神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無影響。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但研究顯示對培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA和甘氨酸門控電流負調(diào)節(jié)子活性有對抗作用。在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了左乙拉西坦的可飽和的和立體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點，但該結(jié)合位點鑒定和功能目前尚不明確。
毒理研究
遺傳毒性：左乙拉西坦Ames試驗、CHO/HGPRT基因座哺乳動物細胞基因突變試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。左乙拉西坦水解產(chǎn)物和主要人體代謝物Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：在劑量高達1800mg/kg/天[按mg/m2或暴露量（AUC）推算相當于人最高推薦劑量（MRHD）3000mg的6倍]時，未見對雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。
在動物試驗中，左乙拉西坦在相似于或高于人體治療劑量時可產(chǎn)生發(fā)育毒性。妊娠大鼠在器官形成期給藥，劑量為3600mg/kg/天（以mg/m2推算相當于MRHD的12倍）時，可見胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加。發(fā)育毒性的無影響劑量為1200mg/kg/天，該試驗中未見母體毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，劑量為≥(greaterthanorequalto)600mg/kg/天（以mg/m2推算相當于MRHD的4倍）時，可見胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔骨骼異常發(fā)生率增加；在劑量為1800mg/kg/天（按mg/m2推算相當于MRHD的12倍）時，可見胎仔體重降低，胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見母體毒性。發(fā)育毒性的無影響劑量為200mg/kg/天。雌性大鼠在妊娠和哺乳期間給藥，在劑量為≥(greaterthanorequalto)350mg/kg/天（按mg/m2推算相當于MRHD）時，可見胎仔骨骼異常、出生前和/或出生后生長遲滯；在劑量為1800mg/kg/天（按mg/m2推算相當于MRHD的6倍）時，可見幼仔死亡率增加和子代行為異常；該試驗中發(fā)育毒性的無影響劑量為70mg/kg/天，未見明顯的母體毒性。大鼠在妊娠第3期和整個哺乳期給藥，劑量至1800mg/kg/天（按mg/m2推算相當于MRHD的6倍），未見對發(fā)育和母體的不良影響。
致癌性：大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周，劑量為50、300和1800mg/kg/天（高劑量按mg/m2或暴露量推算相當于MRHD的6倍），未見致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦80周，劑量為60、240和960mg/kg/天（高劑量按mg/m2或暴露量推算相當于MRHD的2倍），未見致癌性。但由于給藥劑量較低，未能充分評估對該動物種屬的潛在致癌性。

藥物過量：
?癥狀：據(jù)觀察有嗜睡、激動、攻擊性、意識水平下降、呼吸抑制及昏迷。
藥物過量急救措施：在急性藥物過量后，應采取催吐或洗胃使胃排空。目前尚無左乙拉西坦的解毒劑。治療需對癥治療，也可包括血液透析。透析排出的效果：左乙拉西坦60%，主代謝產(chǎn)物74%。

藥代動力學：
?左乙拉西坦是極易于溶解和具有高度滲透性化合物。呈線性代謝，個體內(nèi)和個體間差異小。多次給藥不影響其清除率。本品沒有性別、種族差異性和生理節(jié)奏差異。本品的藥代動力學研究顯示，健康志愿者和病人的藥代動力學數(shù)據(jù)具有可比性。由于左乙拉西坦的吸收完全性和線性關系，其血藥濃度可以根據(jù)口服劑量mg/kg進行預測，因而沒有必要對左乙拉西坦的進行血藥濃度監(jiān)控。成人及兒童患者的唾液和血藥濃度顯示有顯著的相關性（服用本品片劑或本品液體制劑4小時后，唾液/血液藥物濃度比是1-1.7）。
成人和青少年
吸收：左乙拉西坦經(jīng)口服后迅速吸收，口服絕對生物利用度接近100%。給藥1.3小時后血藥濃度達峰，如果每日給藥2次，2天后達到穩(wěn)態(tài)坪濃度，如果單劑量為1000mg及1000mg每日2次，典型的峰濃度為31和43ug/ml。吸收時間與劑量無關，攝取食物不影響吸收速度。
分布：目前沒有人體組織分布的數(shù)據(jù)。無論是左乙拉西坦還是其主要代謝產(chǎn)物均不易與血漿蛋白結(jié)合(<10%)。分布容積為0.5-0.7L/kg，接近人體水容積。
生物轉(zhuǎn)運：左乙拉西坦在人體內(nèi)并不廣泛分解，主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化(給藥劑量的24%)。主要代謝產(chǎn)物UCBL057并不由肝色素P450轉(zhuǎn)運體系轉(zhuǎn)化而來。體內(nèi)大部分組織包括血細胞均可測定乙酰胺基團水解物。代謝產(chǎn)物UCBL057無藥理活性。2個少量代謝的途徑也已經(jīng)確定，一個是羥化吡咯烷途徑（給藥劑量的1.6%），另外是吡咯烷基團開環(huán)，大約占劑量的0.9%。其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產(chǎn)物占給藥劑量的0.6%。目前體外試驗數(shù)據(jù)表明，無論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無首過效應。體外試驗數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦和其主要代謝產(chǎn)物并不抑制肝色素P450異構(gòu)（CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1和1A2）葡萄糖醛轉(zhuǎn)移酶（UGT1*6，UGT1*1和UGT[pI6.2]）和環(huán)氧化物羥基酶活性。此外，左乙拉西坦在體外試驗表明不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。在人體肝細胞組織中，左乙拉西坦不產(chǎn)生酶誘導作用。因而，本品和其他物質(zhì)共同應用，通常不會產(chǎn)生相互作用，反之亦然。
消除：成人血漿半衰期：7±1小時，并不因給藥劑量不同、給藥途徑不同或者重復給藥而更改。平均體內(nèi)總清除率為0.96ml/min/kg。藥物主要從尿液中排泄，約為劑量的95%(大約93%在48小時內(nèi)排泄)。從糞便內(nèi)排泄的藥物僅僅占0.3%。在開始給藥的48小時內(nèi)，累計左乙拉西坦和其代謝產(chǎn)物的排泄率分別為給藥劑量的66%和24%。左乙拉西坦和UCBL057腎臟清除率分別為0.6和4.2ml/min/kg，這表明左乙拉西坦通過腎小球濾過后經(jīng)腎小管重吸收后排除，主要代謝產(chǎn)物也是通過腎小管分泌和腎小球濾過消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐清除率相關。
老年病人
老年患者左乙拉西坦的半衰期大約延長了40%(10-11小時)。這與腎臟功能下降有關。
兒童（4~12歲）
單劑量給藥（20mg/kg）的左乙拉西坦血漿半衰期為6.0小時（6-12歲）。其表觀清除率（體重調(diào)節(jié)后）約比癲癇成人高30%。重復口服（20-60mg/kg/天）后，左乙拉西坦迅速吸收。用藥后0.5-1小時達峰濃度。峰濃度及曲線下面積呈線性，并與劑量成比例增加。清除半衰期為5小時，表觀體內(nèi)清除率的約為1.1ml/min/kg。
嬰兒和幼兒（1個月到4歲）
單劑量給予10％口服溶液量（20mg/kg）后，兒童患者（1個月到4歲）吸收迅速。給藥1小時后血藥達峰。藥代動力學數(shù)據(jù)顯示其半衰期（5.3小時）短于成人（7.2小時），嬰幼兒的表觀體內(nèi)清除率（1.5ml/min/kg）快于成人（0.96ml/min/kg）。主要代謝產(chǎn)物UCBL057量，兒童低于成人。
腎功能損害患者
其左乙拉西坦和主要代謝產(chǎn)物的體內(nèi)清除率取決于肌酐清除率。因此，中度或者重度腎功能不全的病人建議根據(jù)肌酐清除率調(diào)整每日維持劑量。在腎病晚期無尿癥病人中，由于進行透析間期和透析期內(nèi)，成人藥物的血漿半衰期分別為25和3.1小時。在4小時的透析過程中，51%左乙拉西坦被分級去除。
肝功能損害患者
在輕中度肝損的病人中，左乙拉西坦的清除率沒有相應的變化。大部分嚴重肝功損患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于50%，其主要原因是合并腎功能受損。

貯藏：
遮光，密封保存。

藥品有效期：
24個月

執(zhí)行標準：
?YBH02232014

說明書修訂日期：
2016-12-09