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商品名稱:豪森藥業(yè)瑞格列奈二甲雙胍片(I)

批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字4H8234021

功能主治:本品配合飲食控制和運(yùn)動，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。適用于已經(jīng)使用格列奈類和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療的患者，或使用格列奈類或鹽酸二甲雙胍單藥治療而血糖控制不佳的患者。本品不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的治療，因?yàn)樗鼘�這些情況并沒有效果。

用法用量:推薦劑量應(yīng)根據(jù)患者當(dāng)前的治療方案、療效以及耐受情況確定本品的個(gè)體化給藥方案。每日可給藥2~3次，每日最大劑量不應(yīng)超過8mg瑞格列奈/2000mg鹽酸二甲雙胍。每次的服用劑量不應(yīng)超過4mg瑞格列奈/1000mg鹽酸二甲雙胍。使用本品進(jìn)行聯(lián)合治療時(shí)，應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)患者情況制定個(gè)體化的起始劑量和維持劑量。應(yīng)定期監(jiān)測血糖以確定患者對本品的治療應(yīng)答反應(yīng)。通常在餐前15分鐘以內(nèi)服用本品，服藥時(shí)間也可掌握在餐前即刻至餐前30分鐘內(nèi)�；颊呷袈┎�，則應(yīng)針對此餐相應(yīng)的減少一次服藥。鹽酸二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖的患者對于鹽酸二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果適合使用瑞格列奈二甲雙胍片治療，推薦本品的起始劑量為1mg瑞格列奈/500mg鹽酸二甲雙胍，每日兩次隨餐服用，根據(jù)血糖控制情況逐漸增加劑量，以降低瑞格列奈的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。格列奈類單藥治療不能有效控制血糖的患者對于瑞格列奈單藥治療不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果適合使用瑞格列奈二甲雙胍片治療，推薦本品中鹽酸二甲雙胍的起始劑量為500mg，每日兩次，根據(jù)血糖控制情況逐漸增加劑量，以降低與鹽酸二甲雙胍有關(guān)的胃腸道副作用。目前正在同時(shí)服用瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的患者對于由瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療轉(zhuǎn)換為本品的患者，起始劑量可與患者當(dāng)前聯(lián)合治療中的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的劑量相近（但不能超過當(dāng)前劑量）。可按需增加本品至每日最大劑量以達(dá)到血糖控制目標(biāo)。在既往使用其它口服降糖藥轉(zhuǎn)換為本品治療的患者中，尚未開展本品的安全性和有效性研究。由于血糖控制有可能發(fā)生變化，應(yīng)謹(jǐn)慎實(shí)施任何治療變更，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測。

通用名稱：
瑞格列奈二甲雙胍片(I)

功能主治：
?本品配合飲食控制和運(yùn)動，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。適用于已經(jīng)使用格列奈類和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療的患者，或使用格列奈類或鹽酸二甲雙胍單藥治療而血糖控制不佳的患者。

本品不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的治療，因?yàn)樗鼘�這些情況并沒有效果。

用法用量：
推薦劑量

應(yīng)根據(jù)患者當(dāng)前的治療方案、療效以及耐受情況確定本品的個(gè)體化給藥方案。每日可給藥2~3次，每日最大劑量不應(yīng)超過8mg瑞格列奈/2000mg鹽酸二甲雙胍。每次的服用劑量不應(yīng)超過4mg瑞格列奈/1000mg鹽酸二甲雙胍。使用本品進(jìn)行聯(lián)合治療時(shí)，應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)患者情況制定個(gè)體化的起始劑量和維持劑量。應(yīng)定期監(jiān)測血糖以確定患者對本品的治療應(yīng)答反應(yīng)。

通常在餐前15分鐘以內(nèi)服用本品，服藥時(shí)間也可掌握在餐前即刻至餐前30分鐘內(nèi)�；颊呷袈┎�，則應(yīng)針對此餐相應(yīng)的減少一次服藥。

鹽酸二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖的患者

對于鹽酸二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果適合使用瑞格列奈二甲雙胍片治療，推薦本品的起始劑量為1mg瑞格列奈/500mg鹽酸二甲雙胍，每日兩次隨餐服用，根據(jù)血糖控制情況逐漸增加劑量，以降低瑞格列奈的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

格列奈類單藥治療不能有效控制血糖的患者

對于瑞格列奈單藥治療不能有效控制血糖的2型糖尿病患者，如果適合使用瑞格列奈二甲雙胍片治療，推薦本品中鹽酸二甲雙胍的起始劑量為500mg，每日兩次，根據(jù)血糖控制情況逐漸增加劑量，以降低與鹽酸二甲雙胍有關(guān)的胃腸道副作用。

目前正在同時(shí)服用瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的患者

對于由瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍聯(lián)合治療轉(zhuǎn)換為本品的患者，起始劑量可與患者當(dāng)前聯(lián)合治療中的瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍的劑量相近（但不能超過當(dāng)前劑量）。可按需增加本品至每日最大劑量以達(dá)到血糖控制目標(biāo)。

在既往使用其它口服降糖藥轉(zhuǎn)換為本品治療的患者中，尚未開展本品的安全性和有效性研究。由于血糖控制有可能發(fā)生變化，應(yīng)謹(jǐn)慎實(shí)施任何治療變更，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測。

不良反應(yīng)：
據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道：

常見不良反應(yīng)

瑞格列奈

在瑞格列奈的臨床試驗(yàn)中，導(dǎo)致患者中止瑞格列奈治療的最常見的不良反應(yīng)（>5%）是低血糖。

鹽酸二甲雙胍

在鹽酸二甲雙胍治療中，胃腸道反應(yīng)（如腹瀉、惡心、嘔吐）是最常見的不良反應(yīng)（>5%），在更高的鹽酸二甲雙胍劑量下發(fā)生更頻繁。

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在不同的條件下進(jìn)行的，因此，不能將一個(gè)藥物在臨床試驗(yàn)中所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率，與另一藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率也不一定能反映臨床實(shí)踐中的不良反應(yīng)發(fā)生率。

鹽酸二甲雙胍單藥治療不能有效控制血糖的患者

表1總結(jié)了在一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，單用鹽酸二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中加用瑞格列奈治療后，出現(xiàn)的最常見不良反應(yīng)。

意向治療人群
**沒有重度低血糖病例（需要他人幫助的低血糖）

瑞格列奈單藥治療試驗(yàn)中發(fā)生的心血管事件

在對瑞格列奈與磺脲類藥物進(jìn)行比較的為期1年的多個(gè)臨床試驗(yàn)中，兩種治療的心絞痛發(fā)生率均為1.8%，瑞格列奈的胸痛發(fā)生率為1.8%，磺脲類藥物為1.0%。其它選定的心血管事件（高血壓、心電圖異常、心肌梗死、心律失常和心悸）發(fā)生率≤1%，并且在瑞格列奈與對照藥物之間沒有差異。

在多個(gè)對照臨床試驗(yàn)中，包括缺血在內(nèi)的嚴(yán)重心血管不良事件總體發(fā)生率方面，瑞格列奈（51/1228或4%）高于磺脲類藥物（13/498或3%）。在多個(gè)為期1年的對照臨床試驗(yàn)中，與其它口服降糖治療相比，如格列本脲和格列吡嗪，瑞格列奈治療并不伴有死亡率升高。

在7項(xiàng)對照臨床試驗(yàn)中，包括了瑞格列奈與NPH-胰島素（中性精蛋白鋅胰島素）的聯(lián)合治療（n=431）、單用胰島素制劑（n=388）或其它聯(lián)合治療（磺脲類+NPH-胰島素或瑞格列奈+鹽酸二甲雙胍）（n=120）。在接受瑞格列奈+NPH-胰島素治療的患者中，發(fā)生了6例（1.4%）心肌缺血的嚴(yán)重不良事件，這些事件來自2個(gè)試驗(yàn)，在另外一個(gè)試驗(yàn)的單用胰島素制劑的患者中，發(fā)生了1例（0.3%）此類事件[見警告與注意事項(xiàng)]。

上市后用藥經(jīng)驗(yàn)

瑞格列奈

在瑞格列奈上市后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下述其它不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)來自數(shù)量不確定的人群的自愿報(bào)告，因此通常無法可靠地評估其發(fā)生頻率以及與藥物暴露之間的因果關(guān)系。

根據(jù)瑞格列奈的上市后經(jīng)驗(yàn)，有以下少見的不良事件：脫發(fā)、溶血性貧血、胰腺炎、史-約綜合征（Stevens-JohnsonSyndrome）和重度肝功能障礙，包括黃疸和肝炎。

禁忌：
本品在以下患者中禁用：
1型糖尿病患者，C-肽陰性糖尿病患者
腎功能損害（如血清肌酐≥1.5mg/dL[男性]或≥1.4mg/dL[女性]，或肌酐清除率異常）[見注意事項(xiàng)]
肝功能損害、急性酒精中毒、酒精依賴[見藥代動力學(xué)]
哺乳期婦女
急性或慢性代謝性酸中毒患者，包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應(yīng)使用胰島素治療[見注意事項(xiàng)]
合并使用吉非貝齊的患者[見注意事項(xiàng)、藥物相互作用和藥代動力學(xué)]
已知對瑞格列奈、鹽酸二甲雙胍過敏的患者或?qū)Ρ酒分械娜魏钨x形劑過敏的患者

注意事項(xiàng)：
乳酸酸中毒：鹽酸二甲雙胍

乳酸酸中毒是罕見但非常嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥，在使用本品治療期間，可能因二甲雙胍蓄積而發(fā)生乳酸酸中毒；當(dāng)這種并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)，大約有50%的致命性病例。乳酸酸中毒也可在多種病理生理?xiàng)l件下發(fā)生，包括糖尿病以及存在嚴(yán)重的組織灌注不足和低氧血癥時(shí)。乳酸酸中毒的特征表現(xiàn)為血中乳酸濃度升高（>5mmol/L）、血pH值下降、伴有陰離子間隙增加和乳酸鹽/丙酮酸鹽比值增大的電解質(zhì)紊亂。通常，當(dāng)血漿二甲雙胍濃度>5μg/mL時(shí)，乳酸酸中毒的原因與二甲雙胍有關(guān)。

據(jù)報(bào)道，在接受鹽酸二甲雙胍治療的患者中，乳酸酸中毒的發(fā)生率非常低（大約為0.03例/1,000患者-年暴露，致命性病例大約為0.015例/1,000患者-年暴露）。在鹽酸二甲雙胍的暴露超過20,000患者-年的臨床試驗(yàn)中，沒有報(bào)告乳酸酸中毒。所報(bào)告的病例主要發(fā)生于伴有嚴(yán)重腎功能損害的糖尿病患者中，包括固有腎病和腎臟灌注不足，且通常在具有多種內(nèi)/外科問題并使用多種伴隨藥物的情況下。對于需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是那些具有不穩(wěn)定的或急性充血性心力衰竭的患者，存在灌注不足和低氧血癥風(fēng)險(xiǎn)，這些患者發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)升高。發(fā)生乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)隨著患者腎功能損害的程度以及年齡增大而增加。因此，在服用本品的患者中，通過常規(guī)監(jiān)測腎功能，以及使用最低的本品有效劑量，可顯著降低乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。尤其是在老年患者的治療中，應(yīng)密切監(jiān)測腎功能。在80歲（含）以上的患者中，不應(yīng)使用本品治療，除非肌酐清除率測定顯示腎功能沒有下降，因?yàn)檫@些患者更易發(fā)生乳酸酸中毒。此外，當(dāng)出現(xiàn)任何與低氧血癥、脫水和敗血癥有關(guān)的癥狀時(shí)應(yīng)立即停止服用本品。由于肝功能損害可顯著限制清除乳酸的能力，本品應(yīng)避免在具有臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)的肝病患者使用。服用本品的患者應(yīng)避免急性或慢性過量酒精的攝入，因?yàn)榫凭珪�增�?qiáng)鹽酸二甲雙胍對乳酸鹽的代謝作用。此外，在進(jìn)行血管內(nèi)注射造影劑的放射學(xué)檢查前，以及在任何外科手術(shù)前，應(yīng)臨時(shí)停用本品[見警告與注意事項(xiàng)]。

乳酸酸中毒的發(fā)生常常難以覺察，起初僅伴有一些非特異性癥狀，如乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡和非特異性的腹部不適。更嚴(yán)重的酸中毒可能還伴有體溫下降、低血壓和頑固性的心動過緩�；颊咭约搬t(yī)生充分意識到出現(xiàn)這些癥狀的可能的重要意義，應(yīng)告知患者在出現(xiàn)這類癥狀時(shí)立即通知醫(yī)生，并停止使用本品，血清電解質(zhì)、酮、血糖，特別是血pH值、乳酸鹽濃度甚至血液中二甲雙胍的濃度都具有重要的參考價(jià)值（參見警告與注意事項(xiàng)）。一旦患者已穩(wěn)定使用某一劑量水平的本品，如出現(xiàn)胃腸道癥狀（常見于初始治療），則可能與藥物無關(guān)。此后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是因乳酸酸中毒所致或其它嚴(yán)重疾病所致。

在服用本品的患者中，如果空腹靜脈血漿乳酸濃度超過正常范圍上限但低于5mmol/L，并不意味著可能會發(fā)生乳酸酸中毒，這種情形可用其他機(jī)制進(jìn)行解釋，例如未能很好控制糖尿病或肥胖、劇烈運(yùn)動或樣品處理中的技術(shù)問題[見警告與注意事項(xiàng)]。

在所有伴有代謝性酸中毒的患者中，如果沒有酮癥酸中毒的證據(jù)（酮尿癥和酮血癥），應(yīng)懷疑乳酸酸中毒。

乳酸酸中毒是一種醫(yī)療急癥，患者必須在醫(yī)院內(nèi)接受治療。如果正在服用本品的患者發(fā)生了乳酸酸中毒，應(yīng)立即停用本品，并迅速采取常規(guī)支持療法。因?yàn)槎�甲雙胍可被透析清除（在血液動力學(xué)良好狀態(tài)時(shí)，其清除率可高達(dá)170mL/分），推薦進(jìn)行快速血液透析，以糾正酸中毒，并清除蓄積的二甲雙胍。這種處理方法可迅速改善癥狀并恢復(fù)病情[見禁忌]。

腎功能評估

二甲雙胍可經(jīng)腎臟大量排泄，隨著腎功能損害程度的加重，二甲雙胍蓄積和乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。因此，腎功能損害患者禁用本品治療[見注意事項(xiàng)、禁忌]。

在開始本品治療前應(yīng)評估腎功能，此后至少每年評估一次，腎功能被證實(shí)為正常才能使用本品。對預(yù)期發(fā)生腎功能損害的患者，應(yīng)增加腎功能評估的頻率；如果出現(xiàn)腎功能損害證據(jù)，應(yīng)停用本品[見藥代動力學(xué)]。

使用血管內(nèi)碘造影劑的放射性研究

放射診斷檢查中使用含碘造影劑（血管內(nèi)給藥）可導(dǎo)致腎功能衰竭。這可能引起二甲雙胍的蓄積并且可能發(fā)生乳酸酸中毒。因此，根據(jù)腎功能的情況，必須在檢查前48小時(shí)或在檢查時(shí)停用本品，并且在檢查后48小時(shí)，經(jīng)重新評估腎功能結(jié)果正常后才可以重新使用。

外科手術(shù)

在擇期外科干預(yù)前48小時(shí)必須停用本品，而且直到48小時(shí)后重新評估腎功能結(jié)果正常后才可以重新使用。

肝功能損害

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)肝功能損害與一些乳酸酸中毒的案例有關(guān)。所以肝功能損害的患者一般應(yīng)避免使用本品。

酒精攝入

酒精可增強(qiáng)二甲雙胍對乳酸代謝的影響。應(yīng)告誡患者服用本品時(shí)避免過量飲酒。

與NPH-胰島素聯(lián)用

瑞格列奈

瑞格列奈不適用于與NPH-胰島素聯(lián)用。

在7項(xiàng)對照臨床試驗(yàn)中，瑞格列奈與NPH-胰島素聯(lián)合治療發(fā)生了6例（1.4%）心肌缺血的嚴(yán)重不良事件，單用胰島素的患者出現(xiàn)1例（0.3%）此類事件[見不良反應(yīng)]。

藥物相互作用

瑞格列奈部分經(jīng)CYP2C8和CYP3A4代謝，且可能是主動肝攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體（有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1）的底物。因此，能夠抑制CYP2C8、CYP3A4或OATP1B1的藥物（例如環(huán)孢霉素）可能會導(dǎo)致瑞格列奈的血漿濃度增加，可能需要減少瑞格列奈的給藥劑量[見藥代動力學(xué)]。

吉非貝齊可顯著增加瑞格列奈的暴露量，因此患者不應(yīng)在服用本品的同時(shí)服用吉非貝齊[見禁忌和藥代動力學(xué)]。

低血糖

大多數(shù)的降糖藥物（包括瑞格列奈）都會引起低血糖。對于既往未接受過格列奈類藥物治療的患者，應(yīng)使用含有瑞格列奈最低劑量的本品作為初始治療，以降低患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。老年、虛弱或營養(yǎng)不良患者，以及腎上腺或垂體功能不全或酒精中毒者對低血糖易感。在老年患者以及正在服用b腎上腺素受體阻滯劑的患者中出現(xiàn)的低血糖可能難以識別[見不良反應(yīng)]。

維生素Β12水平

在為期29周的鹽酸二甲雙胍對照臨床試驗(yàn)中，在約7%的患者中觀察到之前正常的血清中維生素Β12濃度降低到正常水平以下，但沒有臨床表現(xiàn)。這樣的降低可能是由于維生素Β12內(nèi)因子復(fù)合物對B12吸收的干擾作用引起的，這很少引起貧血，并且在停用鹽酸二甲雙胍或補(bǔ)充維生素Β12后可快速逆轉(zhuǎn)。在接受本品治療的患者中，建議每年監(jiān)測血液學(xué)指標(biāo)，如果發(fā)生任何明顯異常，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)臋z查及處理。

一些個(gè)體（缺乏維生素B12或鈣攝入不足或吸收不良者）易發(fā)生維生素Β12水平降低。對于這些患者建議每隔2~3年做常規(guī)的血清維生素B12檢測。

血糖控制不佳

當(dāng)接受任何穩(wěn)定的糖尿病治療方案的患者發(fā)生應(yīng)激情況時(shí)，如發(fā)熱、創(chuàng)傷、感染或手術(shù)，可能出現(xiàn)暫時(shí)的血糖控制不佳。在這種情況下可能需要停用本品并暫時(shí)改用胰島素治療。當(dāng)急性發(fā)作治愈后，可重新開始使用本品治療。

合并使用影響腎功能或影響二甲雙胍消除的藥物

下列合并用藥應(yīng)謹(jǐn)慎使用：可影響腎功能、或可導(dǎo)致嚴(yán)重血液動力學(xué)改變、或可妨礙二甲雙胍消除的藥物，如經(jīng)腎小管分泌消除的陽離子藥物[見藥物相互作用]。

缺氧狀態(tài)

任何原因的心血管性虛脫（休克），包括急性充血性心力衰竭，急性心肌梗死及其他以血氧不足為特征的情況與乳酸酸中毒有關(guān)，而且可能還會引起腎前性氮質(zhì)血癥。當(dāng)接受本品治療的患者發(fā)生這些事件時(shí)，應(yīng)立即停藥。

已控制的2型糖尿病患者的臨床狀態(tài)發(fā)生改變

對于既往接受本品治療控制良好的2型糖尿病患者，如果發(fā)生了實(shí)驗(yàn)室檢查異�；蚺R床疾�。ㄓ绕涫遣幻鞔_的和難以確診的疾病），應(yīng)立即對患者進(jìn)行評估，以確定是否存在酮癥酸中毒或乳酸酸中毒的證據(jù)。評估內(nèi)容應(yīng)包括血清電解質(zhì)和酮體、血糖，如果具有相應(yīng)指征，還可包括血pH值、乳酸鹽、丙酮酸鹽和二甲雙胍濃度的檢測。如果發(fā)生任何類型的酸中毒，必須立即停止服用本品，并開始實(shí)施適當(dāng)?shù)募m正措施。

大血管病變

對于本品或任何其它口服抗糖尿病藥物，沒有臨床試驗(yàn)證明其可降低大血管病變風(fēng)險(xiǎn)。

醫(yī)生指導(dǎo)

應(yīng)告知患者使用本品的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益，并告知他們可選擇其它的治療方案。還應(yīng)該告知他們下列事項(xiàng)的重要性：堅(jiān)持飲食控制、有規(guī)律的運(yùn)動，定期檢查血糖、HbA1c、腎功能和血液學(xué)指標(biāo)。應(yīng)向患者及其家庭成員解釋下列問題：低血糖的風(fēng)險(xiǎn)、癥狀和治療，易造成低血糖發(fā)生的情況，其它降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用。在應(yīng)激階段，如發(fā)熱、創(chuàng)傷、感染或手術(shù)，因?yàn)檠�糖控制不佳，藥物需要量可能會發(fā)生變化。應(yīng)告知患者立即尋求醫(yī)療指導(dǎo)。

應(yīng)向患者解釋在注意事項(xiàng)中所指出的乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)、癥狀，以及易發(fā)生乳酸酸中毒的情況。應(yīng)告知患者，如果發(fā)生了無法解釋的過度換氣、肌肉疼痛、全身乏力、異常嗜睡或其它非特異性癥狀，應(yīng)立即停用本品，并立即通知患者的醫(yī)生。一旦患者穩(wěn)定在任意劑量水平，如發(fā)生胃腸道癥狀（常見于鹽酸二甲雙胍初始治療），則不太可能與藥物相關(guān)。后來發(fā)生的胃腸道癥狀可能是因乳酸酸中毒所致或其它嚴(yán)重疾病所致。

應(yīng)告知患者在就餐時(shí)服用本品。通常應(yīng)在餐前15分鐘內(nèi)服用，但是服藥時(shí)間范圍可從餐前即刻至餐前30分鐘。應(yīng)告知患者，如果錯(cuò)過一餐，不要服用該餐所對應(yīng)的藥物。

應(yīng)告誡患者，在服用本品時(shí)不要飲酒過量，無論是短期或是長期飲用。

實(shí)驗(yàn)室檢查

在治療開始時(shí)應(yīng)檢查血液學(xué)指標(biāo)（如血紅蛋白/紅細(xì)胞比容和紅細(xì)胞）和腎功能（血清肌酐），并定期監(jiān)測，至少每年一次。如果發(fā)現(xiàn)巨幼細(xì)胞性貧血，應(yīng)排除維生素B12缺乏。

成份：
本品為復(fù)方制劑，其組份為瑞格列奈和鹽酸二甲雙胍。

藥物相互作用：
陽離子藥物

理論上，經(jīng)過腎小管分泌消除的陽離子藥物（例如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素）可能會與二甲雙胍競爭共用的腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，因此可能會發(fā)生相互作用。建議對正在服用經(jīng)近端腎小管分泌系統(tǒng)排泄的陽離子藥物的患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，并調(diào)整本品和/或干擾藥物的劑量[見藥代動力學(xué)]。

CYP2C8和CYP3A4抑制劑/誘導(dǎo)劑

瑞格列奈主要通過CYP2C8代謝，但也通過CYP3A4代謝。CYP2C8抑制劑（吉非貝齊、甲氧芐氨嘧啶、地拉羅司）、CYP3A4抑制劑（伊曲康唑、酮康唑）或CYP2C8/3A4誘導(dǎo)劑（利福平）可能會改變?nèi)鸶窳心蔚乃幋鷦恿�學(xué)和藥效學(xué)。在健康受試者中進(jìn)行的一項(xiàng)評價(jià)吉非貝齊和瑞格列奈聯(lián)合用藥的體內(nèi)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，瑞格列奈的血藥濃度顯著升高。不推薦患者同時(shí)服用本品和吉非貝齊[見注意事項(xiàng)和藥代動力學(xué)]。

在同時(shí)服用吉非貝齊和伊曲康唑的患者中，瑞格列奈的暴露量增加到20倍以上[見禁忌和藥代動力學(xué)]。

藥理作用：
尚未進(jìn)行本復(fù)方的非臨床安全性研究。

瑞格列奈

遺傳毒性：瑞格列奈Ames試驗(yàn)、V79(HGPRT)體外正向細(xì)胞突變試驗(yàn)、人體淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外性DNA合成試驗(yàn)、小鼠和大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均呈陰性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠分別給予瑞格列奈300和80mg/kg/日（以mg/m2計(jì)，是臨床暴露量的40倍以上），未見對生育力的不良影響。

致癌性：小鼠104周的致癌性試驗(yàn)中，瑞格列奈最高劑量500mg/kg/日（以mg/m2計(jì)，是臨床暴露量的125倍），未發(fā)現(xiàn)對小鼠致癌的證據(jù)。大鼠104周的致癌性試驗(yàn)中，瑞格列奈最高劑量120mg/kg/日，雄性大鼠的甲狀腺和肝臟良性腺瘤的發(fā)生率升高。在30和60mg/kg/日給藥組（以mg/m2計(jì)，分別超過臨床暴露量的15和30倍），未發(fā)現(xiàn)雄性大鼠甲狀腺和肝臟腫瘤發(fā)生率升高。

二甲雙胍

遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均呈陰性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠給予二甲雙胍600mg/kg/日，生育力未見影響，此劑量按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類推薦每日最大用量的3倍。致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。

臨床試驗(yàn)：
據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道：

在一項(xiàng)雙盲臨床試驗(yàn)中，83例鹽酸二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)接受了下列治療：聯(lián)合瑞格列奈治療、瑞格列奈單藥治療，繼續(xù)接受鹽酸二甲雙胍單藥治療。在最初4~8周中，瑞格列奈的劑量逐步遞增，隨后是為期3個(gè)月的劑量維持階段。與另外兩個(gè)單藥治療組相比，在鹽酸二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合瑞格列奈治療使HbA1c和空腹血糖顯著改善，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。在該試驗(yàn)中，鹽酸二甲雙胍的劑量保持恒定；與瑞格列奈單藥治療組相比，在鹽酸二甲雙胍基礎(chǔ)上加用瑞格列奈的聯(lián)合治療組中，聯(lián)合較低日劑量的瑞格列奈就能使HbA1c和空腹血糖有更大幅度的下降（就瑞格列奈而言，可節(jié)省劑量）。然而，與瑞格列奈單藥治療組相比，在鹽酸二甲雙胍基礎(chǔ)上加用瑞格列奈的聯(lián)合治療組中，低血糖發(fā)生率增高[見不良反應(yīng)]。兩個(gè)瑞格列奈治療組均有體重增加，而鹽酸二甲雙胍單藥治療組體重下降。