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商品名稱:哈藥生物注射用奧沙利鉑

批準文號:國藥準字3092H0413

功能主治:?與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應(yīng)用于：-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。-原發(fā)腫瘤完全切除后的Ⅲ期（Duke’sC期）結(jié)腸癌的輔助治療。

用法用量:推薦劑量：限成人使用輔助治療結(jié)腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，共12個周期（6個月）。治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，或130mg/m2（靜脈滴注）每3周重復(fù)一次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)，或遵醫(yī)囑使用。奧沙利鉑主要用于以5-氟尿嘧啶持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中。在雙周重復(fù)治療方案中，5-氟尿嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯(lián)合的給藥方式。5-氟尿嘧啶和亞葉酸的使用信息參見各自的說明書。奧沙利鉑應(yīng)按照患者的耐受程度進行劑量調(diào)整（見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。高危人群：腎功能受損者在有不同程度腎功能受損的消化道腫瘤患者中，奧沙利鉑（每2周靜脈輸注2小時，最多12個周期）聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸（FOLFOX4）治療，通過對平均肌酐清除率的進行評估，未發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑對腎功能有進一步的影響。在患者群之間的安全性數(shù)據(jù)相似。但腎功能受損的患者的暴露持續(xù)時間相對短，輕度、中度及重度腎功能受損患者的中位暴露持續(xù)時間分別為4、6和3個周期；腎功能正常的患者的暴露持續(xù)時間則為9個周期。在腎功能受損的患者群中更多的患者因不良反應(yīng)而終止治療。嚴重腎功能受損患者的奧沙利鉑起始劑量已降低至65mg/m2。腎功能正�；蜉p度及中度腎功能受損的患者，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2；嚴重腎臟功能受損患者，奧沙利鉑推薦的起始劑量應(yīng)降低至65mg/m2（見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。肝功能受損者在一項Ⅰ期臨床研究中，包括了不同程度（從無到嚴重）肝功能受損的成年癌癥患者，這些患者接受了奧沙利鉑單一用藥，持續(xù)2小時輸注，每三周一個療程的治療。奧沙利鉑的初始劑量建立在肝臟功能異常程度基礎(chǔ)上，然后，不管肝臟功能受損的程度如何（從無到嚴重），均將給藥劑量增加到130mg/m2。總體而言，所觀察到的毒性的嚴重程度和類型為奧沙利鉑應(yīng)用中所預(yù)期的毒性。沒有觀察到總體毒性增加與肝臟功能惡化之間的相關(guān)性。在肝臟功能受損程度不同的各治療組之間，事件的發(fā)生率沒有任何差異。在臨床研究中，對肝功能異常者不需要進行特別的劑量調(diào)整。老年患者對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合應(yīng)用，都未見嚴重毒性反應(yīng)增加。因此，對于老年患者，不需特殊的劑量調(diào)整。用法：奧沙利鉑用于靜脈滴注。奧沙利鉑使用時無需水化。將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500ml中（以便達到0.2mg/ml及以上的濃度），通過外周或中央靜脈與亞葉酸靜脈輸注液（溶解在5%葡萄糖溶液中）持續(xù)靜脈滴注2～6小時。奧沙利鉑與亞葉酸可通過在注射部位前使用Y型輸液管連接器同時給予，置Y形管于緊靠靜脈穿刺端，但是兩種藥物不能混入同一個輸液袋中。亞葉酸不能含有輔料氨丁三醇并且只能用5%葡萄糖等滲溶液稀釋，不能用堿溶液或氯化鈉溶液或含氯離子溶液配制。奧沙利鉑必須在5-氟尿嘧啶前滴注。如果漏于血管外，必須立即終止給藥。使用指導(dǎo)：奧沙利鉑必須在使用前配制和進一步稀釋。必須用規(guī)定的溶液來溶解和稀釋凍干粉制劑。使用操作說明：與其他細胞毒藥物一樣，使用和配制奧沙利鉑必須遵照注意事項小心謹慎地進行。操作指導(dǎo)：醫(yī)務(wù)人員和護士在處置這一細胞毒藥物時，在每一個步驟都應(yīng)謹慎操作，以保證自己和周圍環(huán)境的安全。細胞毒藥物注射溶液的配制必須由經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練、并有醫(yī)藥知識的專業(yè)人士來進行，以確保環(huán)境的安全，尤其是配制者自身的安全。為達到這一目的，需要一個專用的區(qū)域。在這一區(qū)域內(nèi)禁止吸煙、吃東西和喝水。配制者必須有良好的裝備。要有長袖的工作服、防護面具、帽子、防護眼鏡、一次性消毒手套，工作臺要有防護罩，廢棄物應(yīng)有專門的置放容器�；颊叩呐判刮锖蛧I吐物必須妥善處理。懷孕婦女應(yīng)避免接觸細胞毒藥物。任何打破的容器，必須當作污染物同樣小心的處理。污染的廢物應(yīng)在貼有標簽的硬質(zhì)容器中焚燒掉。見下面的“廢棄物處理”部分。如果奧沙利鉑粉末、復(fù)溶物或溶液接觸到皮膚或黏膜，應(yīng)立即用大量的水沖洗。使用時的特殊注意事項·不得使用含鋁的注射材料�！の唇�(jīng)稀釋不得使用�！げ坏糜名}溶液配制或稀釋本品。·不要與其它任何藥物混合或同一個輸液通道同時使用，（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）。·輸注奧沙利鉑后，需沖洗輸液管�！ぶ荒苁褂猛扑]的溶劑（見后）�！と绻�配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且應(yīng)該按照法規(guī)要求對危險品的處理原則進行銷毀。溶液的配制·配制溶液時應(yīng)使用注射用水或5%葡萄糖溶液�！�50mg包裝需加入10ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達到5.0mg/ml�！�100mg包裝需加入20ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達到5.0mg/ml。從微生物學和化學角度，配制的溶液必須立即用5%葡萄糖溶液稀釋。使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清的沒有沉淀的溶液才能使用。本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。注射前稀釋從瓶中取出配制的溶液，立即用250～500ml的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上濃度的溶液，然后靜脈輸注。從微生物學角度看，此溶液應(yīng)立即使用。如果不立即使用，使用者必須保證使用前其貯存的時間和條件，正常情況下在2℃到8℃之間不應(yīng)超過24小時，除非稀釋是在可控、確認無菌的條件下進行。使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清而無沉淀的溶液才能使用。本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。不得用鹽溶液配制和稀釋本品。輸注奧沙利鉑應(yīng)用時不需要預(yù)先水化。奧沙利鉑用250～500ml的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml及以上濃度的溶液，必須通過外周或中央靜脈滴注2-6小時。當奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶合用時，奧沙利鉑應(yīng)先于5-氟尿嘧啶使用。廢棄物處理任何剩余藥品，以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品，必須按照細胞毒藥物的標準醫(yī)院程序和毒性廢棄物處理的現(xiàn)行法律規(guī)定進行銷毀。

通用名稱：
注射用奧沙利鉑

功能主治：
??與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應(yīng)用于：
-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。
-原發(fā)腫瘤完全切除后的Ⅲ期（Duke’sC期）結(jié)腸癌的輔助治療。

用法用量：
推薦劑量：
限成人使用
輔助治療結(jié)腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，共12個周期（6個月）。
治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，或130mg/m2（靜脈滴注）每3周重復(fù)一次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)，或遵醫(yī)囑使用。
奧沙利鉑主要用于以5-氟尿嘧啶持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中。在雙周重復(fù)治療方案中，5-氟尿嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯(lián)合的給藥方式。5-氟尿嘧啶和亞葉酸的使用信息參見各自的說明書。
奧沙利鉑應(yīng)按照患者的耐受程度進行劑量調(diào)整（見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。
高危人群：
腎功能受損者
在有不同程度腎功能受損的消化道腫瘤患者中，奧沙利鉑（每2周靜脈輸注2小時，最多12個周期）聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸（FOLFOX4）治療，通過對平均肌酐清除率的進行評估，未發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑對腎功能有進一步的影響。
在患者群之間的安全性數(shù)據(jù)相似。但腎功能受損的患者的暴露持續(xù)時間相對短，輕度、中度及重度腎功能受損患者的中位暴露持續(xù)時間分別為4、6和3個周期；腎功能正常的患者的暴露持續(xù)時間則為9個周期。在腎功能受損的患者群中更多的患者因不良反應(yīng)而終止治療。嚴重腎功能受損患者的奧沙利鉑起始劑量已降低至65mg/m2。
腎功能正�；蜉p度及中度腎功能受損的患者，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2；嚴重腎臟功能受損患者，奧沙利鉑推薦的起始劑量應(yīng)降低至65mg/m2（見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”）。
肝功能受損者
在一項Ⅰ期臨床研究中，包括了不同程度（從無到嚴重）肝功能受損的成年癌癥患者，這些患者接受了奧沙利鉑單一用藥，持續(xù)2小時輸注，每三周一個療程的治療。奧沙利鉑的初始劑量建立在肝臟功能異常程度基礎(chǔ)上，然后，不管肝臟功能受損的程度如何（從無到嚴重），均將給藥劑量增加到130mg/m2�？傮w而言，所觀察到的毒性的嚴重程度和類型為奧沙利鉑應(yīng)用中所預(yù)期的毒性。沒有觀察到總體毒性增加與肝臟功能惡化之間的相關(guān)性。在肝臟功能受損程度不同的各治療組之間，事件的發(fā)生率沒有任何差異。
在臨床研究中，對肝功能異常者不需要進行特別的劑量調(diào)整。
老年患者
對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合應(yīng)用，都未見嚴重毒性反應(yīng)增加。因此，對于老年患者，不需特殊的劑量調(diào)整。
用法：
奧沙利鉑用于靜脈滴注。
奧沙利鉑使用時無需水化。
將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250-500ml中（以便達到0.2mg/ml及以上的濃度），通過外周或中央靜脈與亞葉酸靜脈輸注液（溶解在5%葡萄糖溶液中）持續(xù)靜脈滴注2～6小時。奧沙利鉑與亞葉酸可通過在注射部位前使用Y型輸液管連接器同時給予，置Y形管于緊靠靜脈穿刺端，但是兩種藥物不能混入同一個輸液袋中。亞葉酸不能含有輔料氨丁三醇并且只能用5%葡萄糖等滲溶液稀釋，不能用堿溶液或氯化鈉溶液或含氯離子溶液配制。
奧沙利鉑必須在5-氟尿嘧啶前滴注。
如果漏于血管外，必須立即終止給藥。
使用指導(dǎo)：
奧沙利鉑必須在使用前配制和進一步稀釋。必須用規(guī)定的溶液來溶解和稀釋凍干粉制劑。
使用操作說明：
與其他細胞毒藥物一樣，使用和配制奧沙利鉑必須遵照注意事項小心謹慎地進行。
操作指導(dǎo)：
醫(yī)務(wù)人員和護士在處置這一細胞毒藥物時，在每一個步驟都應(yīng)謹慎操作，以保證自己和周圍環(huán)境的安全。
細胞毒藥物注射溶液的配制必須由經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練、并有醫(yī)藥知識的專業(yè)人士來進行，以確保環(huán)境的安全，尤其是配制者自身的安全。為達到這一目的，需要一個專用的區(qū)域。在這一區(qū)域內(nèi)禁止吸煙、吃東西和喝水。
配制者必須有良好的裝備。要有長袖的工作服、防護面具、帽子、防護眼鏡、一次性消毒手套，工作臺要有防護罩，廢棄物應(yīng)有專門的置放容器。
患者的排泄物和嘔吐物必須妥善處理。
懷孕婦女應(yīng)避免接觸細胞毒藥物。
任何打破的容器，必須當作污染物同樣小心的處理。污染的廢物應(yīng)在貼有標簽的硬質(zhì)容器中焚燒掉。見下面的“廢棄物處理”部分。
如果奧沙利鉑粉末、復(fù)溶物或溶液接觸到皮膚或黏膜，應(yīng)立即用大量的水沖洗。

使用時的特殊注意事項
·不得使用含鋁的注射材料。
·未經(jīng)稀釋不得使用。
·不得用鹽溶液配制或稀釋本品。
·不要與其它任何藥物混合或同一個輸液通道同時使用，（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）。
·輸注奧沙利鉑后，需沖洗輸液管。
·只能使用推薦的溶劑（見后）。
·如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且應(yīng)該按照法規(guī)要求對危險品的處理原則進行銷毀。
溶液的配制
·配制溶液時應(yīng)使用注射用水或5%葡萄糖溶液。
·50mg包裝需加入10ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達到5.0mg/ml。
·100mg包裝需加入20ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達到5.0mg/ml。
從微生物學和化學角度，配制的溶液必須立即用5%葡萄糖溶液稀釋。
使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清的沒有沉淀的溶液才能使用。
本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。
注射前稀釋
從瓶中取出配制的溶液，立即用250～500ml的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上濃度的溶液，然后靜脈輸注。
從微生物學角度看，此溶液應(yīng)立即使用。
如果不立即使用，使用者必須保證使用前其貯存的時間和條件，正常情況下在2℃到8℃之間不應(yīng)超過24小時，除非稀釋是在可控、確認無菌的條件下進行。
使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清而無沉淀的溶液才能使用。
本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。
不得用鹽溶液配制和稀釋本品。
輸注
奧沙利鉑應(yīng)用時不需要預(yù)先水化。
奧沙利鉑用250～500ml的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml及以上濃度的溶液，必須通過外周或中央靜脈滴注2-6小時。
當奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶合用時，奧沙利鉑應(yīng)先于5-氟尿嘧啶使用。
廢棄物處理
任何剩余藥品，以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品，必須按照細胞毒藥物的標準醫(yī)院程序和毒性廢棄物處理的現(xiàn)行法律規(guī)定進行銷毀。

不良反應(yīng)：
奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用期間，可觀察到的最常見的不良反應(yīng)為：胃腸道（腹瀉，惡心，嘔吐以及黏膜炎）、血液系統(tǒng)（中性粒細胞減少、血小板減少）以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（急性、劑量累積性、外周感覺神經(jīng)病變）�？傮w上，這些不良反應(yīng)在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用時比單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時更常見、更嚴重。
結(jié)直腸癌
表1-3列出的不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)來自轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療和結(jié)腸癌輔助治療的國外臨床研究（奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組分別包括416和1108例患者），以及上市后經(jīng)驗。
表1中顯示的不良反應(yīng)發(fā)生率是采用下列標準定義的：很常見(≥10%)、常見(≥1%且＜10%),不常見(≥0.1%且＜1%),少見(≥0.01%且＜0.1%)、極少見(＜0.01%)、未知（無法從已知數(shù)據(jù)中評估）。
表1-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療和結(jié)腸癌輔助治療臨床研究以及上市后不良反應(yīng)總結(jié)

表3-臨床研究中發(fā)生各級別胃腸道毒性的患者百分率（%）

與奧沙利鉑（130mg/m2，每3周1次）單一給藥相比，當奧沙利鉑（85mg/m2，每2周1次）和5-FU+/-亞葉酸聯(lián)合給藥時，惡腹瀉、黏膜炎發(fā)生率增加，即腹瀉（60%vs60%）、黏膜炎（40%vs4%）。惡心嘔吐發(fā)生率相似。
需要使用有效的止吐藥進行預(yù)防和/或治療。
嚴重的腹瀉和/或嘔吐可能引起脫水、腸梗阻、小腸阻塞、低鉀血癥、代謝性酸中毒和腎臟功能的損害，尤其當奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時(見【注意事項】中“特殊警告和特殊使用注意事項”)。
另在一項由美國國家癌癥研究所（NCI）申辦的北美、多中心、開放、隨機對照研究（N9741）中，在795名既往未接受治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，比較了兩個試驗性化療方案（奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸和奧沙利鉑+伊立替康合并用藥）與伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸方案的有效性和安全性（見【臨床試驗】）。該研究中奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸給藥（n=267）的不良反應(yīng)特點與其他研究相似。
基于上述轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療和結(jié)腸癌輔助治療臨床研究獲得以下更新的不良反應(yīng)信息：
過敏反應(yīng)
在上述各臨床試驗中，所有級別過敏反應(yīng)的發(fā)生率為9～12%，結(jié)腸癌患者中觀察到的3/4級超敏反應(yīng)的為2～3%，包括過敏性反應(yīng)和類過敏樣反應(yīng)。這些過敏反應(yīng)可能是致死性的，可發(fā)生在給藥后幾分鐘內(nèi)以及任何給藥周期，其性質(zhì)和嚴重程度與其它鉑類化合物類似，如皮疹、蕁麻疹、紅斑、瘙癢，罕見支氣管痙攣和低血壓。在既往未接受治療的患者中報道的超敏反應(yīng)相關(guān)癥狀是蕁麻疹、瘙癢、面部潮紅、腹瀉（伴隨奧沙利鉑給藥發(fā)生）、呼吸短促、支氣管痙攣、出汗、胸痛、低血壓、定向力障礙和暈厥。這些反應(yīng)通�？梢杂脴藴实哪I上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥進行控制，需要停止治療。這些患者禁止再用奧沙利鉑。（見【禁忌】）
神經(jīng)系統(tǒng)毒性
神經(jīng)病變
奧沙利鉑與兩種神經(jīng)病變相關(guān)：
急性、可逆性、以外周為主的感覺神經(jīng)病變：為早發(fā)型，發(fā)生在給藥的數(shù)小時或1-2天內(nèi)，在14天內(nèi)消退，進一步給藥會頻繁復(fù)發(fā)。暴露于低溫或冰冷物體可加速或惡化這些癥狀，患者通常表現(xiàn)為手、腳、口周圍或咽喉一過性感覺異常、感覺遲鈍和感覺減退，也觀察到下頜痙攣、舌頭感覺異常、構(gòu)音困難、眼痛和胸部壓迫感。在約56%接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸的研究患者中觀察到急性、可逆性外周神經(jīng)病變。約30%患者在任一周期內(nèi)觀察到急性神經(jīng)毒性。在輔助治療患者中出現(xiàn)3級外周感覺神經(jīng)病變的中位周期數(shù)是9，而既往接受過治療患者奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸合并用藥后出現(xiàn)該病變的中位給藥周期數(shù)是6。
在1～2%既往未接受治療和既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中觀察到3/4級咽喉感覺遲鈍的急性并發(fā)癥，表現(xiàn)為主觀感覺吞咽困難或呼吸困難，但沒有任何喉痙攣或支氣管痙攣（沒有喘鳴或哮鳴）。奧沙利鉑輸注時應(yīng)避免使用冰（黏膜炎預(yù)防措施），因為低溫會加重急性神經(jīng)病學癥狀。
持續(xù)性（>14天）、以外周為主的感覺神經(jīng)病變：常見特征為感覺異常、感覺遲鈍、感覺減退，但也可能因本體感覺缺失影響某些日常生活（如書寫、解扣紐扣、吞咽、并因本體感覺損害導(dǎo)致步行困難）。這些神經(jīng)病變發(fā)生在48%接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療的臨床研究患者中。沒有出現(xiàn)過任何急性神經(jīng)病變的患者也可出現(xiàn)持續(xù)性神經(jīng)病變。大部分3級持續(xù)神經(jīng)病變患者（80%）是由既往的1或2級發(fā)展所致。一些患者在中止奧沙利鉑治療后癥狀可能改善。在結(jié)腸癌輔助治療試驗中，采用美國國家癌癥研究所的通用毒性標準評分（NCICTC，版本1）中感覺神經(jīng)部分相關(guān)內(nèi)容作為預(yù)設(shè)模塊對神經(jīng)病變進行了分級。詳見表4：
表4-輔助治療患者中感覺神經(jīng)病變的NCICTC分級

報告顯示，接受奧沙利鉑聯(lián)合治療的輔助患者中，所有級別外周感覺神經(jīng)病變的發(fā)生率為92%，3級為13%。在最后一個給藥周期后的28天隨訪中，60%患者有外周感覺神經(jīng)病變（1級=40%，2級=16%，3級=5%），在6個月隨訪期時降低至39%（1級=31%，2級=7%，3級=1%），在18個月隨訪期降低至21%（1級=17%，2級=3%，3級=1%）。
在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療臨床研究中，使用了不同于NCICTC評分標準（版本2.0），臨床研究特定神經(jīng)毒性評分標準對神經(jīng)病變進行分級（見表5）。
表5-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌癥患者的感覺異常/感覺遲鈍分級評分標準

總體上，既往未接受治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者所有級別神經(jīng)病變的發(fā)生率為82%，3/4級為19%；既往接受過治療患者所有級別的為74%，3/4級為7%。在既往未接受治療的結(jié)直腸癌患者臨床試驗中沒有關(guān)于神經(jīng)病變可逆性的信息。
可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征
在臨床試驗（<0.1%）和上市后經(jīng)驗中觀察到可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）（詳見【注意事項】）。
肺毒性
奧沙利鉑與肺纖維化（<1%研究患者）相關(guān)，其可能是致死的。在結(jié)腸癌輔助治療的研究中，奧沙利鉑+輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組中咳嗽和呼吸困難的發(fā)生率總和在所有級別為7.4%，3級為<1%，沒有4級事件，單獨輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸組的所有級別為4.5%，沒有3級事件，4級為1%。此研究中，1名奧沙利鉑合并治療組中的患者死于嗜酸性粒細胞性肺炎。在既往未接受治療的結(jié)直腸癌患者研究中，奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組中咳嗽、呼吸困難和缺氧的發(fā)生率總和在所有級別為43%，3級和4級為7%，伊立替康+5-氟尿嘧啶/亞葉酸組（療程不詳）所有級別為32%，3級和4級為5%。如果有不能解釋的呼吸癥狀，如干咳，呼吸困難、濕啰音，或放射性肺浸潤，應(yīng)中止奧沙利鉑給藥直至進一步的肺部檢查排除間質(zhì)性肺病或肺纖維化。
肝毒性
肝毒性（定義為肝酶升高）可能與奧沙利鉑聯(lián)合治療有關(guān)。在輔助治療試驗中證實有肝毒性，觀察到轉(zhuǎn)氨酶（57%：34%）和堿性磷酸酶（42%：20%）的增加在奧沙利鉑聯(lián)合治療組比對照治療組中更常見。兩個治療組膽紅素增加的發(fā)生率相似。肝臟活組織檢查的變化包括：紫癜，結(jié)節(jié)性再生性增生或竇狀隙變化，竇周纖維化和靜脈閉塞性損傷。如果肝功能檢查結(jié)果異常或有門靜脈高壓，其不能用肝轉(zhuǎn)移解釋，應(yīng)考慮肝血管疾病，如可能，應(yīng)進行觀察。
上市后經(jīng)驗（發(fā)生率未知）
血液和淋巴系統(tǒng)疾病
溶血尿毒素綜合征神經(jīng)系統(tǒng)疾病
驚厥
血小板、出血以及凝血障礙
在接受抗凝劑治療的患者中INR和凝血酶原時間延長

禁忌：
?奧沙利鉑禁用于以下患者：
?已知對奧沙利鉑過敏或?qū)ζ渌�鉑類化合物過敏者
?哺乳期婦女

注意事項：
特殊警告和特殊使用注意事項
奧沙利鉑應(yīng)在專門的腫瘤機構(gòu)內(nèi)應(yīng)用，并在有經(jīng)驗的腫瘤醫(yī)生的監(jiān)督下使用。
用于孕婦時，請參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】
?對重度腎功能不全患者應(yīng)用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，此類患者用藥前應(yīng)該權(quán)衡利弊。此種情況下，必須密切監(jiān)測腎功能，并且奧沙利鉑推薦起始劑量為65mg/m2（見【用法用量】中“高危人群”）。
?治療過程中應(yīng)嚴密監(jiān)測過敏癥狀。過敏癥狀可在任何周期發(fā)生。一旦發(fā)生任何過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止給藥，并給予積極的對癥治療，并禁止在這些患者中再用奧沙利鉑。
?如有外滲發(fā)生，應(yīng)立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀。
?應(yīng)仔細監(jiān)測奧沙利鉑的感覺性外周神經(jīng)毒性，特別是與其它有特定神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物合用時。每次治療前都要進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以后定期復(fù)查。
?如果以2小時內(nèi)滴注完奧沙利鉑的速度給藥時，患者出現(xiàn)急性喉痙攣，下次滴注時，應(yīng)將滴注時間延長至6小時。為了防止出現(xiàn)這樣的痙攣，應(yīng)該告知患者，在奧沙利鉑給藥期間或給藥后數(shù)小時內(nèi)，避免暴露于冷環(huán)境中，避免進食未加工的/冷的食物或/和冷飲。
?如果患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺障礙、痙攣），那么依據(jù)癥狀持續(xù)的時間和嚴重程度推薦以下方法調(diào)整奧沙利鉑的劑量。
-如果癥狀持續(xù)7天以上而且較嚴重，應(yīng)將奧沙利鉑的劑量從85mg/m2減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。
-如果無功能損害的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉑的劑量從85減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。
-如果出現(xiàn)功能不全的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，應(yīng)停止應(yīng)用奧沙利鉑。
-如果在停止使用奧沙利鉑后，這些癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療。
?應(yīng)告知患者治療停止后，周圍感覺神經(jīng)病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部，中度感覺異�；蛴绊懭粘；顒拥母杏X異�？赡艹掷m(xù)3年以上。
?可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS，也稱為大腦后部可逆性腦病綜合征，即PRES）的征兆和癥狀可能是頭痛、智力改變、癲癇、視力異常（模糊至失明）、伴或不伴高血壓。RPLS可通過腦部造影確診。
?胃腸道毒性，主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐，建議給予預(yù)防性和/或治療性止吐用藥。
?嚴重的腹瀉和/或嘔吐可能會引起脫水、麻痹性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以及腎功能異常，特別當奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時，發(fā)生這些情況的可能性更大。
?如果在治療后出現(xiàn)血液學毒性（由基線血細胞計數(shù)數(shù)值證實，如中性粒細胞<1.5×109/L或血小板<75×109/L），或者在開始治療前（第1周期）出現(xiàn)骨髓抑制，下一周期或第一周期的治療應(yīng)推遲，直到血液學指標恢復(fù)到可接受的水平。在奧沙利鉑初次治療前和其后每個周期前要進行含有白細胞分類計數(shù)的全血細胞計數(shù)檢查。
?應(yīng)充分告知患者服用奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶后發(fā)生腹瀉/嘔吐、黏膜炎/口腔炎及中性粒細胞減少等情況的危險性，并與他們的醫(yī)師有密切接觸以保證一旦發(fā)生問題時能采取適當?shù)拇胧┨幚碇��?br/>?如果發(fā)生黏膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒細胞減少，下次服藥應(yīng)推遲至黏膜炎/口腔炎恢復(fù)到至少1級，和/或中性粒細胞水平≥1.5×109/L。
?奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶（聯(lián)合或不聯(lián)合亞葉酸（甲酰四氫葉酸））合用時，應(yīng)根據(jù)5-氟尿嘧啶相關(guān)的毒性對其劑量作相應(yīng)的調(diào)整。
?當出現(xiàn)嚴重/威脅生命（4級）的腹瀉、嚴重（3～4級）的中性粒細胞減少癥（中性粒細胞＜1×109/L），嚴重（3-4級）的血小板減少癥（血小板＜50×109/L）時，必須停用奧沙利鉑直至癥狀改善或消除，并且須將奧沙利鉑臨床應(yīng)用劑量從85mg/m2降到65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療），并且相應(yīng)降低5-氟尿嘧啶應(yīng)用的劑量。
?如果有無法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像學依據(jù)的肺浸潤，應(yīng)立即停止應(yīng)用該藥直到進一步肺部檢查確定已排除發(fā)生間質(zhì)性肺炎的可能為止。
?如果不能確定肝功能檢查結(jié)果的異�；蜷T靜脈高壓癥是由肝轉(zhuǎn)移引起的，應(yīng)考慮由奧沙利鉑引起的極少見的肝血管異常的可能性。
配伍禁忌
?不得與堿性藥物或溶液（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）混合使用。
?不要用鹽溶液配制和稀釋。
?不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個輸液通道同時使用（見【用法用量】中“使用時的特殊注意事項”）。
?不要使用含鋁的注射材料
對駕駛?cè)藛T及操縱機械人員的影響
尚未對奧沙利鉑對駕駛和操縱機械的能力產(chǎn)生的效應(yīng)進行研究。但是，奧沙利鉑治療可以導(dǎo)致頭暈、惡心和嘔吐危險性的增加，可以導(dǎo)致能夠影響步態(tài)和平衡的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這可能對駕駛和操縱機械的能力產(chǎn)生輕度或中度影響。
視覺異常，特別是短暫性視覺喪失（停止治療后可逆），可以影響患者駕駛和操縱機械的能力。因此，應(yīng)該警告患者，這些事件可能對駕駛或操縱機械的能力產(chǎn)生潛在效應(yīng)。

成份：
本品主要成分為奧沙利鉑，其化學名稱是：（1R，2R）-（1，2-環(huán)己烷二胺-N，N’）[乙二酸（2-）-O，O’]絡(luò)鉑

性狀：
本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末

孕婦及哺乳期婦女用藥：
迄今為止，尚無資料確定奧沙利鉑在孕婦中使用的安全性。根據(jù)臨床前的經(jīng)驗，臨床推薦劑量的奧沙利鉑可以致死和/或致畸。因此，在孕婦中，不主張用奧沙利鉑。只有在對胎兒的危險性進行了充分的評價并征得了患者的同意后，方可考慮使用奧沙利鉑。
既往未曾研究過該藥物是否會通過乳汁排泄。在使用奧沙利鉑期間應(yīng)當避免哺乳。
與其它細胞毒性藥物一樣，對于育齡婦女患者而言，在開始奧沙利鉑化療前，應(yīng)該采取有效的避孕措施。

兒童用藥：
?目前尚不確定本品在兒童中應(yīng)用的安全有效性。

老年用藥：
對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用，都未見急性毒性反應(yīng)的發(fā)生增加。因此，對于老年患者，沒有特殊的劑量調(diào)整。

藥物相互作用：
在每兩周給藥的患者中觀察到85mg/m2奧沙利鉑和輸注5-氟尿嘧啶之間沒有藥代動力學相互作用，但在每3周給予130mg/m2奧沙利鉑劑量的患者中觀察到5-氟尿嘧啶的血漿水平約增加20%。體外試驗中，下列這些藥物不能取代血漿蛋白上的鉑：紅霉素、水楊酸鹽、丙戊酸鈉、格拉司瓊和紫杉醇。在體外研究中，奧沙利鉑既不被細胞色素P450同工酶代謝，也不抑制細胞色素P450同工酶。因此，預(yù)計在患者體內(nèi)不會有P450介導(dǎo)的藥物間相互作用。由于含鉑品種主要通過腎臟消除，雖還未進行特定的研究，但是合用有潛在腎臟毒性的化合物可能會降低這些產(chǎn)品的清除率。

藥理作用：
?藥理作用
奧沙利鉑為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑，在體液中通過非酶反應(yīng)取代不穩(wěn)定的草酸鹽配體，轉(zhuǎn)化為具有生物活性的一水合和二水合1，2-二氨基環(huán)己烷鉑衍生物。這些衍生物可以與DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。奧沙利鉑屬非周期特異性抗腫瘤藥。
動物試驗提示，奧沙利鉑具有抗結(jié)腸癌作用；與5-氟尿嘧啶合用，在HT29結(jié)腸癌、GR乳腺癌和L1210白血病模型中均顯示出強于單藥的抑瘤活性。
毒理研究
遺傳毒性
奧沙利鉑Ames試驗結(jié)果為陰性，但離體L5178小鼠淋巴瘤試驗顯示奧沙利鉑對哺乳動物細胞具有致突變作用，離體人淋巴瘤細胞染色體畸變試驗和在體小鼠骨髓微核試驗均顯示奧沙利鉑為斷裂劑。尚未實施動物長期給藥的致癌性研究。
生殖毒性
大鼠給予奧沙利鉑，每21天為一個給藥周期，每周期連續(xù)給藥5天，給藥劑量達2mg/kg/天（按體表面積折算低于臨床推薦用藥劑量的1/7）。雄性大鼠交配前連續(xù)給藥3個周期，雌性大鼠交配前連續(xù)給藥2個周期。結(jié)果顯示，雌鼠的妊娠率未見影響，但奧沙利鉑升高胚胎的發(fā)育死亡率，導(dǎo)致早期吸收胎增加、活胎數(shù)和胎仔成活率下降；胚胎生長延遲，胎仔重量下降。
犬給予奧沙利鉑，每28天為一個給藥周期，每周期連續(xù)給藥5天，給藥劑量0.75mg/kg/天（按體表面積折算約為臨床推薦用藥劑量的1/6），連續(xù)給藥3個周期，結(jié)果顯示，雄性動物睪丸發(fā)生退化、發(fā)育不全和萎縮。
分別在大鼠妊娠1～5天、6～10天或11～16天給予奧沙利鉑，給藥劑量1mg/kg/天（按體表面積折算低于臨床推薦用藥劑量的1/10）。當在妊娠6～10天和11～16天給藥時，大鼠早期吸收胎增加。僅在妊娠6-10天給藥時，奧沙利鉑影響胎仔生長，減輕胎仔重量，延遲骨化。

藥物過量：
沒有已知用于治療奧沙利鉑過量的解毒劑。除血小板減少外，過量使用奧沙利鉑的預(yù)期并發(fā)癥包括超敏反應(yīng)、骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉和神經(jīng)毒性。目前，已有幾例有關(guān)過量使用奧沙利鉑的病例報告。其中觀察到的不良反應(yīng)為：4級血小板減少（<25,000/mm3）不伴出血、貧血、感覺神經(jīng)病變（如感覺異常、感覺遲鈍、喉痙攣和面部肌肉痙攣）、胃腸系統(tǒng)疾�。ㄈ鐞盒摹�嘔吐、口腔炎、腸胃氣脹、腹脹和4級腸梗阻）、4級脫水、呼吸困難、哮鳴、胸部疼痛、呼吸衰竭、嚴重心動過緩以及死亡。
應(yīng)對可疑藥物過量的患者進行監(jiān)測，并給予支持性治療。目前為止奧沙利鉑單次注射給藥的最大劑量為825mg。

藥代動力學：
復(fù)合物中每個獨立的活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學尚未確定。奧沙利鉑130mg/m2靜脈輸注2小時，每3周重復(fù)1次，用1--5個周期時，以及奧沙利鉑85mg/m2靜脈輸注2小時，每2周重復(fù)1次，用1--3個周期時，其超濾鉑—各種形式未結(jié)合的鉑類(有活性和無活性)—藥代動力學參數(shù)見表20：
表20-超濾鉑藥代動力學參數(shù)總結(jié)
奧沙利鉑以多種劑量方式給藥：85mg/m2每2周1次，130mg/m2每3周1次

注：平均AUC0-48,Cmax值在第3周期（85mg/m2）或第5周期（130mg/m2）計算；
平均AUC，Vss，CL和CLRD-48h值在第1周期計算；
Cfinal,Cmax,AUC,AUC0-48，Vss和CL值利用非房室模型分析法計算；
T1/2α,T1/2β和T1/2γ值用房室模型分析法計算（1-3周期）。
在2小時輸液結(jié)束時，15%的鉑存在于體循環(huán)中。剩余的85%迅速擴散到組織內(nèi)或隨尿排出。由于奧沙利鉑可與紅細胞和血漿蛋白進行不可逆的結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)合物的半衰期接近紅細胞和血漿白蛋白的自然壽命。85mg/m2每2周1次或130mg/m2每3周1次，未見到血漿超濾液中有蓄積現(xiàn)象，第1周期中可以保持穩(wěn)定狀態(tài)。個體間及個體內(nèi)差異通常較低。
在體外，代謝物被認為是非酶性降解的結(jié)果。尚無證據(jù)表明細胞色素P450介導(dǎo)了二氨基環(huán)己烷環(huán)的生物轉(zhuǎn)化。
奧沙利鉑在患者體內(nèi)要進行充分的生物轉(zhuǎn)化。2小時輸注結(jié)束后，血漿超濾物中檢測不到完整的藥物。幾種細胞毒性生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物包括一氯化物、二氯化物和二水合二氨基環(huán)己烷基鉑類成分等，均可在外周循環(huán)系統(tǒng)中檢測出來，稍后，還可發(fā)現(xiàn)許多非活性的結(jié)合物。
鉑類主要經(jīng)尿排出，多在用藥后48小時內(nèi)清除。第5天時，大約有54%隨尿排出，只有不到3%隨糞便排出。
腎功能受損患者
在不同程度腎功能患者中研究了奧沙利鉑的分布問題。奧沙利鉑的消除與肌酐清除率呈顯著相關(guān)。與腎功能正常（肌酐清除率（Clcr）>80mL/min）的患者相比，腎功能受損患者的血漿超濾（PUF）鉑的人體總血漿清除率降低，輕度腎功能受損患者（Clcr=50～80mL/min）降低了34%，中度腎功能受損患者（Clcr=30～49mL/min）降低了57%，重度腎功能受損患者（Clcr<30mL/min）降低了79%。隨著腎功能受損程度的增加尤其是在嚴重腎功能受損患者群中，β和γ血漿超濾鉑的半衰期有增加的趨勢。然而，由于個體差異大以及嚴重腎功能受損患者人數(shù)少（4名），此結(jié)果還不具結(jié)論性。在嚴重腎功能受損患者中，鉑經(jīng)尿液排泄率及超濾鉑的腎臟清除率也減少（見【用法用量】和【注意事項】）。

貯藏：
密閉，25℃以下保存。

藥品有效期：
24個月

執(zhí)行標準：
《中國藥典》2015年版二部和YBH01092013

警告/警示語：
注射用奧沙利鉑曾有報道過敏反應(yīng)，可能在用藥后幾分鐘內(nèi)發(fā)生，腎上腺素，糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥可用于減輕癥狀。詳見【不良反應(yīng)】和【注意事項】。

說明書修訂日期：
2013-03-12